[發明專利]微管蛋白抑制劑吲地布林的口服固體藥物制劑

無效

• 申請號: 200680027811.4
• 申請日: 2006-06-07
• 公開（公告）號: CN101277681A
• 公開（公告）日: 2008-10-01
• 發明（設計）人: B·羅斯勒;G·拉伯;T·萊斯曼
• 申請（專利權）人: ZIO醫藥腫瘤學公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/4439
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 李瑛

技術領域

本發明涉及用于難溶且由此難以生物利用的微管蛋白抑制劑吲地布林的口服給藥的特定藥物制劑及其制備方法。

背景技術

在有絲分裂過程中，細胞的DNA被復制且然后分裂成新的細胞。使新復制的染色體分離成兩個成形細胞的過程包括由微管構成的紡錘絲，其自身由稱作微管蛋白的較小的蛋白亞單位長鏈形成。紡錘體微管附著在復制的染色體上并且將一個拷貝牽拉到分裂細胞的每一側。

因此微管屬于抗癌化療劑的最重要的亞細胞靶標，因為它們存在于所有細胞中并且對有絲分裂，分裂間期和細胞維持功能(例如胞內轉運，發育和細胞形狀維持，細胞運動性和分子在細胞膜上的可能分布)而言是必要的。與微管蛋白發生相互作用的化合物可以通過導致微管蛋白沉淀和螯合干擾細胞周期，由此中斷許多依賴于亞細胞器的微管類別的重要生物功能。因此，這類化合物能夠抑制來源于各種器官的腫瘤細胞系的增殖。例如，參見Bacher等(2001)Pure?Appl.Chem.73：91459-1464和Rowinsky?&?Donehower(1991)Pharmac.Ther.52：35-84。

因此，結合微管蛋白，但既不是跨膜泵的底物，又不會干擾軸突微管功能的新的合成的小分子化學個體可以強烈增加治療惡性腫瘤中的治療指數。

目前在臨床前或早期臨床階段評價了一系列結合微管蛋白的合成分子。其中有合成化合物N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氯芐基)-吲哚-3-基]水合乙醛酰胺，被命名為吲地布林(INN)，其具有式C₂₂H₁₆ClN₃O₂和如下結構：

吲地布林為在體外和體內具有顯著抗腫瘤活性的合成小分子微管蛋白抑制劑。它使腫瘤細胞中以及無細胞系統中的微管不穩定。吲地布林的結合位點未表現出與充分表征的微管去穩定劑長春新堿或秋水仙堿的微管蛋白結合位點重疊。此外，該分子選擇性阻斷中期細胞周期進展。

在體外，吲地布林對各種惡性腫瘤(例如前列腺、腦、乳腺、胰腺和結腸)發揮顯著的抗腫瘤活性。吲地布林在動物中展示出高度體內抗腫瘤功效。基于其作用機制，可望靶向所有類型的實體瘤。還可預期表現出止喘，抗過敏，免疫抑制和免疫調節作用。迄今為止未在動物實驗中發現神經學癥狀。在嚙齒動物的臨床前實驗中，該化合物以非常有效的劑量被極為充分地耐受。用于進一步研發的另一個優點在于其易于合成，這與其它微管蛋白抑制化合物大不相同。

通過化學合成獲得白色結晶粉末狀的吲地布林。其在親水性溶劑中的溶解度較差，例如，特別不溶于水、甲醇、乙醇或2-丙醇。因為這些特性，所以純的吲地布林的生物利用度極低。這對于吲地布林的常用藥物劑型，例如粉末、顆粒、片劑或膠囊也是證據確鑿的。

在各種有機溶劑中，例如二甲基甲酰胺、二甲亞砜和N-甲基吡咯烷酮，它表現出足夠的溶解度。但是這些有機溶劑因其毒性而不能應用于人。

高度濃縮的(約＞50％w/v)有機酸，例如乙酸或乳酸對吲地布林而言為相對良好的溶劑。

為了改善難溶藥物的生物利用度，已知并證明了各種技術：

(i)將活性組分和制劑微粉化成口服劑型，例如懸浮液、膠囊或片劑[文獻：R.Voigt，Lehrbuch?der?Pharm.Tech.；Hagers?HandbuchBand?2，Kap.12.2；Bauer，Führer，PharmazeutischeTechnologie]。然而，這些類型的制劑就吲地布林而言導致相對低和不足的生物利用度且由此導致低血漿水平且無功效。

(ii)溶于或懸浮于有機溶劑和表面活性劑[lit.：R.Voigt，Lehrbuch?der?Pharm.Tech；Hagers?Handbuch?Band?2，Kap.12.2；Bauer，Führer，Pharmazeutische?Technologie]。表面活性劑的應用導致吲地布林在動物試驗中的生物利用度增加，但是就一些情況而論，因需要的賦形劑量較高而對人體應用而言是不可接受的。

(iii)制備膠體懸浮液，納米-或微粒懸浮液。例如，通過使用高剪切力將物質粉碎成納米粒大小或將物質溶解且此后從溶劑混合物中析出。為了穩定常常加入表面活性劑和/或鹽。另外，調節懸浮液的粘度以便減少沉降[另外，參見美國專利US?4,826,689]。然而，這種類型的藥物制劑的生產和加工具有極高的復雜性。