[發明專利]替加環素和制備9－硝基米諾環素的方法

無效

• 申請號: 200680026438.0
• 申請日: 2006-05-25
• 公開（公告）號: CN101228111A
• 公開（公告）日: 2008-07-23
• 發明（設計）人: L·克里什楠;P－E·薩姆;S·戴格內奧特;M·貝納池茨;A·S·皮爾徹;J·M·奧爾內;A·J·圖佩;J·J·麥考利三世;A·P·米朔德
• 申請（專利權）人: 惠氏公司
• 主分類號: C07C231/02
• 分類號: C07C231/02;C07C237/26;A61K31/65;A61K31/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 黃革生;隋曉平

1.制備至少一種式1化合物或其藥學上可接受的鹽的方法：

其中R₁和R₂均獨立選自氫、直鏈和支鏈(C₁-C₆)烷基以及環烷基，或者R₁和R₂與N一起形成雜環；R為-NR₃R₄，其中R₃和R₄均獨立選自氫以及直鏈和支鏈(C₁-C₄)烷基；且n為1-4，

所述方法包括：

(a)使至少一種硝化試劑與至少一種式2化合物或其鹽反應，

制備包含中間體的反應混合物；和

(b)使中間體進一步反應形成至少一種式1化合物，

其中所述中間體沒有從反應混合物中分離。

2.根據權利要求1的方法，其中R₁為氫、R₂為叔丁基、R₃為甲基、R₄為甲基，且n為1。

3.根據權利要求2的方法，其中所述至少一種式1化合物為替加環素或替加環素HCl。

4.根據權利要求1-3中任一項的方法，其中所述至少一種硝化試劑選自硝酸鹽和硝酸。

5.根據權利要求4的方法，其中所述至少一種硝化試劑為硝酸。

6.根據權利要求5的方法，其中所述硝酸的濃度為至少80％。

7.根據權利要求1-6中任一項的方法，其中所述至少一種硝化試劑相對于至少一種式2化合物為摩爾過量的。

8.根據權利要求7的方法，其中摩爾過量至少為1.05當量。

9.根據權利要求1-8中任一項的方法，其中(a)中的反應是在酸存在下進行的。

10.根據權利要求9的方法，其中所述的酸為硫酸。

11.根據權利要求1-10中任一項的方法，其中(a)中的反應是在5-15℃的溫度下進行的。

12.根據權利要求1-11中任一項的方法，其中所述至少一種式2化合物選自鹽。

13.根據權利要求12的方法，其中所述至少一種式2化合物的鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、半胱氨酸鹽、富馬酸鹽、羥乙酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫酸鹽和氯苯磺酸鹽。

14.根據權利要求12的方法，其中所述至少一種式2化合物的鹽選自烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽。

15.根據權利要求1-14中任一項的方法，其中所述中間體為鹽。

16.根據權利要求15的方法，其中所述中間體為硫酸鹽。

17.根據權利要求1-16中任一項的方法，其中所述中間體為至少一種式3化合物或其鹽

18.根據權利要求17的方法，其中由高效液相色譜所測定，所述至少一種式3化合物的量為有機成分總量的至少80％。

19.根據權利要求17的方法，其中由高效液相色譜所測定，所述反應混合物包含的式3C₄-差向異構體的量少于10％。

20.根據權利要求1-19中任一項的方法，其中(b)中進一步反應包括還原所述中間體。

21.根據權利要求20的方法，其中所述還原形成至少一種式4化合物或其鹽：

22.根據權利要求20的方法，另外包括酰化還原的中間體。

23.根據權利要求1-22中任一項的方法，其中(a)，中的反應包括提供至少1g量的至少一種式2化合物。