[發明專利]增強的基于吲哚酮的蛋白激酶抑制劑

無效

• 申請號: 200680025908.1
• 申請日: 2006-05-26
• 公開（公告）號: CN101222920A
• 公開（公告）日: 2008-07-16
• 發明（設計）人: 梁叢薪;馮揚波;托馬斯·沃科夫斯基
• 申請（專利權）人: 斯克利普斯研究院
• 主分類號: A61K31/4015
• 分類號: A61K31/4015;C07D209/10
• 代理公司: 北京申翔知識產權代理有限公司
• 代理人: 周春發

發明領域：

本發明涉及蛋白激酶抑制劑和它們在治療涉及異常蛋白激酶活性的疾病方面的用途，如癌癥和發炎。尤其特別地，本發明涉及α-羥基-ω-(2-酮基-吲哚亞基甲基-吡咯-3’-羰基)氨基烷酸和酰胺衍生物以及它們可用作蛋白激酶抑制劑的可藥用的鹽。

技術背景：

蛋白激酶是催化絲氨酸、酪氨酸和蘇氨酸蛋白殘基的羥基集團磷酸化作用的酶。細胞生命的很多方面(例如細胞的生長、分化、增殖、細胞周期和存活)依賴蛋白激酶的活性。此外，異常蛋白激酶活性涉及許多疾病，如癌癥和發炎。因此，相當大的精力被投入到找出調節蛋白激酶活性的方法上。特別地，作了很多嘗試來找出充當蛋白激酶抑制劑的小分子。

一些吡咯-吲哚酮衍生物被證明作為蛋白激酶抑制劑具有出色的活性(Larid等FASEBJ.16，681，2002；Smolich等Blood，97，1413，2001；Mendel等Clinical?Cancer?Res.9，327，2003；Sun等J.Med.Chem.46，1116，2003)。這些化合物的臨床效用已被期待，但由于其相對的差水溶性和/或其他的藥物性質，部分地受到懷疑。我們需要的是一個改變了的吡咯-吲哚酮衍生物家族，同時具有抑制劑活性和增強的藥物性質。

發明概述：

本發明指向α-羥基-ω-(2-酮基-吲哚亞基甲基-吡咯-3’-羰基)氨基烷酸和酰胺衍生物以及它們作為蛋白激酶抑制劑的用途。在這里透露了α-羥基-ω-(2-酮基-吲哚亞基甲基-吡咯-3’-羰基)氨基烷酸和酰胺衍生物具有增強的和出乎意料的藥物性質，在這方面方便地將這一家族的化合物與已知的具有蛋白激酶抑制活性的吡咯-吲哚酮衍生物，以及與它們相似的β-羥基-ω-(2-酮基-吲哚亞基甲基-吡咯-3’-羰基)氨基烷酸和酰胺衍生物區別開來。在這里也透露了α-羥基-ω-(2-酮基-吲哚亞基甲基-吡咯-3’-羰基)氨基烷酸和酰胺衍生物適用于治療涉及異常蛋白激酶活性的疾病，如癌癥。

本發明的第一方面，指向由式I表示的一種化合物：

????????????????????式1

在式1中，R¹選自氫、鹵素、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、(C1-C6)鹵烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、酰胺、磺胺、氰、取代或未取代的(C6-C10)芳香族羥基；R²選自氫、鹵素、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、(C1-C6)鹵烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C8)烷氧基烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C6-C10)芳香族羥基氨基；R³選自氫、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳香族羥基、(C5-C10)雜芳香族羥基和酰胺；R4、R5和R6都獨立地選自氫和(C1-C6)烷基；R⁷選自羥基、(C1-C6)O-烷基、(C3-C8)O-環烷基和NR⁸R⁹；R⁸和R⁹都獨立地選自氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)二羥基烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羧酸、(C1-C6)烷基膦酸、(C1-C6)烷基磺酸、(C1-C6)羥基烷基羧酸、(C1-C6)烷基酰胺、(C3-C8)環烷基、(C5-C8)雜環烷基、(C6-C8)芳香族羥基、(C5-C8)雜芳香族羥基、(C3-C8)環烷基羧酸、或者R⁸和R⁹以及N組成一個(C5-C8)雜環化合物，該雜環化合物未被取代或被一個或多個羥基、酮基、乙醚和羧酸所取代；且n＝1，2，3；

另外，本發明的該方面，還可以指向它的一種可藥用的鹽、它的異構體、它的異構體的一種可藥用的鹽、或者式1所述化合物的藥物前體。本發明優先選擇的種類包括以下結構表示的化合物：

在以上結構中，R²選自氫和氟。更加特別地，一種優先選擇的立體異構物由以下結構表示：

本發明該方面的第一亞屬由式2表示：

?????????????????????????????式2