[發(fā)明專利]可從纖維堆囊粘菌得到的生物活性化合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680025812.5
• 申請日: 2006-07-10
• 公開（公告）號: CN101223179A
• 公開（公告）日: 2008-07-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 赫伯特·艾爾希克;羅爾夫·詹森;弗洛倫茲·薩斯
• 申請（專利權(quán)）人: 赫姆霍爾茲傳染病研究中心有限責(zé)任公司
• 主分類號: C07D498/18
• 分類號: C07D498/18;C07D498/22;A61K31/424
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務(wù)所
• 代理人: 陳桉;封新琴

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類新穎的化合物，其具有抗菌(antibiotic)、抗真菌和/或細(xì)胞抑制性質(zhì)，可從粘菌(myxobacteria)，尤其是堆囊粘菌屬(genus?Sorangium)的粘菌，優(yōu)選是纖維堆囊粘菌(Sorangium?cellulosum)得到。這類化合物的一個代表目前分別被命名為地索拉唑Z(Disorazole?Z)和地索拉唑Z-環(huán)氧化物，其環(huán)狀核心結(jié)構(gòu)具有特定的取代基和不飽和鍵的特定構(gòu)型。

背景技術(shù)

眾所周知，粘菌產(chǎn)生很多種生物活性化合物，也可將這些生物活性化合物稱為次級代謝產(chǎn)物。在這些次級代謝產(chǎn)物中，地索拉唑這類化合物已吸引人們的注意，其可作為微管蛋白(tubulin)聚合的抑制劑、凋亡誘發(fā)的抑制劑和細(xì)胞周期停止的抑制劑，或甚至在低濃度就對細(xì)胞增殖具有抑制作用。

雖然本發(fā)明的化合物可從堆囊粘菌屬的生產(chǎn)菌株分離，但這些化合物具有大體上不同于已知地索拉唑或Chivosazole的骨架結(jié)構(gòu)。

從堆囊粘菌屬的粘菌分離的次級代謝產(chǎn)物可參見Jansen?et?al.，LiebigsAnn.Chem.1994，759-733，已將其稱為地索拉唑。一種地索拉唑的代表性結(jié)構(gòu)式如下給出，基于其取代基將其稱為地索拉唑A1至A7：

地索拉唑所包括的雜基團(tuán)(heterogenous?group)包括在大環(huán)內(nèi)酯環(huán)(macrolide?ring)中的兩個噁唑。通常，地索拉唑具有對稱環(huán)狀結(jié)構(gòu)的骨架，可將其細(xì)分成兩半，所述兩半通過酯基連接，形成包括總數(shù)為34個原子的大環(huán)內(nèi)酯環(huán)，此大環(huán)內(nèi)酯環(huán)的部分帶有其它取代基。在所述酯基之一的鄰近，這兩個半個分子中的每個都包括噁唑環(huán)和10至12個碳原子的鏈，其后為酯基，其構(gòu)成與另一個半個分子的連接。就雙鍵和其它取代基，例如環(huán)氧基、羥基和進(jìn)一步取代的飽和或部分不飽和烷基的排列和數(shù)目而言，10至12個碳原子的鏈具有多種變化。

將可從粘菌尤其是纖維堆囊粘菌得到的另一類次級代謝產(chǎn)物稱為Chivosazole，Jansen等人確定了其具有下述骨架結(jié)構(gòu)(Liebigs?Ann./Recueil1997，1725-1732(1997))。通常，可將Chivosazole描述成糖苷配基(aglycon)的6-脫氧吡喃葡萄糖(6-deoxyglucopyranose)衍生物的糖苷，糖苷配基在其31元大環(huán)內(nèi)酯環(huán)中包括噁唑。將糖苷配基本身稱為Chivosazole?F，其顯示抗菌和細(xì)胞毒活性：

以上：Chivosazole糖苷配基(F)，其中R1為H或-CH₃。將R2的取代基稱為奎諾糖基(chinovosyl)衍生物。

發(fā)明內(nèi)容

鑒于可從堆囊粘菌屬的粘菌得到已知次級代謝產(chǎn)物，本發(fā)明的目的是提供具有生物活性例如抗真菌、抗菌和/或細(xì)胞毒性質(zhì)的新穎化合物。

為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供具有生物活性的新穎化合物、其用于醫(yī)藥目的的用途和包含所述化合物的藥物組合物。此外，本發(fā)明提供通過對微生物進(jìn)行發(fā)酵而制備所述化合物的方法。

本發(fā)明的化合物包括式I的環(huán)狀核心結(jié)構(gòu)，該環(huán)狀核心結(jié)構(gòu)包括在生物活性化合物中或形成生物活性化合物的部分，其中以順式或反式構(gòu)型，碳原子C5至C12之間的任意單個鍵或所有鍵以及C5’至C12’之間的任意鍵可彼此獨(dú)立地為單獨(dú)飽和或單獨(dú)不飽和，也可彼此獨(dú)立地為全部飽和或全部不飽和，優(yōu)選為不飽和共軛：

其中取代基R1至R32獨(dú)立選自氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、鹵素、羥基、羰基、乙酰基、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、氨基、亞氨基、羥氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、肼基、氰基、烷基氰基、巰基(sulfhydryl)、二硫基烷基(disulfidylalkyl)、硫脂基(sulfatidyl)和烷基硫基(alkylsulfidyl)。