[發(fā)明專利]用于抑制細(xì)菌芽孢的非抗菌四環(huán)素劑型的應(yīng)用

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200680025610.0
• 申請(qǐng)日: 2006-07-14
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101460177A
• 公開(kāi)（公告）日: 2009-06-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 史蒂芬·G·沃克;洛恩·M·戈盧布;桑福德·R·西蒙
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 紐約州州立大學(xué)研究基金會(huì)
• 主分類號(hào): A61K31/65
• 分類號(hào): A61K31/65;A61P31/04
• 代理公司: 北京康信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司
• 代理人: 章社杲;李丙林

技術(shù)領(lǐng)域

本申請(qǐng)要求于2005年7月15日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)11/182,500和2005年12月23日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)11/317,635的優(yōu)先權(quán)，將其說(shuō)明書(shū)全文結(jié)合于此作為參考。

背景技術(shù)

一些種類的病原和非病原細(xì)菌具有為響應(yīng)例如營(yíng)養(yǎng)缺乏之類的不利環(huán)境條件而形成芽孢的能力。這樣的芽孢是穩(wěn)定的，并且高度耐熱、耐化學(xué)試劑和耐干燥。

細(xì)菌芽孢通常保持代謝惰性(metabolically?inert)直到它們遇到適合芽孢萌發(fā)形成營(yíng)養(yǎng)細(xì)胞的環(huán)境。然后細(xì)菌的生長(zhǎng)型進(jìn)行生長(zhǎng)和繁殖。通常是芽孢形成的病原菌的生長(zhǎng)型引起哺乳動(dòng)物的疾病(例如，炭疽熱)。

通常，對(duì)已經(jīng)或者在未來(lái)可能被細(xì)菌芽孢感染的，或者具有活性感染的人給予的傳統(tǒng)藥物治療(例如，抗生素)是通過(guò)抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)型起作用。因此，在傳統(tǒng)藥物治療能抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)或者殺死細(xì)菌之前，人體中一定存在著活性生長(zhǎng)型。

但是，一旦營(yíng)養(yǎng)細(xì)胞出現(xiàn)，即開(kāi)始產(chǎn)生有毒分子。營(yíng)養(yǎng)細(xì)胞產(chǎn)生的毒素是造成哺乳動(dòng)物的致命性和/或致病的主要原因。

化合物四環(huán)素是指四環(huán)素類、四環(huán)素化合物、四環(huán)素衍生物等的一類抗生素化合物中的一員。化合物四環(huán)素表現(xiàn)出以下的通常結(jié)構(gòu)：

結(jié)構(gòu)A

四環(huán)素的環(huán)核(ring?nucleus)的編號(hào)方式如下：

結(jié)構(gòu)B

四環(huán)素，以及土霉素和金霉素衍生物存在于自然界，并且是熟知的抗生素。盡管必須保留某些元素，但是可以修飾天然的四環(huán)素而不喪失它們的抗生特性。Mitscher已經(jīng)在The?Chemistry?ofTetracyclines，Chapter?6，Marcel?Dekker，Publishers，New?York(1978)中對(duì)可以和不可以在四環(huán)素的基本結(jié)構(gòu)進(jìn)行的修飾進(jìn)行了綜述。據(jù)Mitscher所說(shuō)，可以修飾四環(huán)素環(huán)體系5-9位的取代基而不會(huì)完全喪失抗生特性。

但是，對(duì)于基本環(huán)體系的改變或者置換4和10-12位的取代基通常導(dǎo)致合成的四環(huán)素具有非常小的或者實(shí)際上沒(méi)有抗微生物活性。化學(xué)修飾的非抗菌四環(huán)素(下文中的COL)的一些例子為4-去二甲胺四環(huán)素、4-去二甲胺生環(huán)素(6-去甲-6-去氧-4-去二甲胺四環(huán)素)、4-去二甲胺米諾環(huán)素(7-二甲胺-6-去甲-6-去氧-4-去二甲胺四環(huán)素)和4-去二甲胺強(qiáng)力霉素(5-羥基-6-去氧-4-去二甲胺四環(huán)素)。

除了它們的抗微生物特性，四環(huán)素還被披露具有一些其它的用途。例如，還已知四環(huán)素通過(guò)非抗生機(jī)制來(lái)抑制哺乳動(dòng)物(包括人類)細(xì)胞和組織產(chǎn)生的膠原質(zhì)破壞酶的活性。這樣的酶包括基質(zhì)金屬蛋白酶類(MMP)，其包括膠原酶類(MMP-1、MMP-8和MMP-13)、白明膠酶類(MMP-2和MMP-9)和其它酶類(例如MMP-12、MMP-14)。參見(jiàn)Golub等，J.Periodont.Res.20：12-23(1985)；Golub等，Crit.Revs.Oral?Biol.Med.2：297-322(1991)；美國(guó)專利第4,666,897號(hào)、第4,704,383號(hào)、第4,935,411號(hào)、第4,935,412號(hào)。還已知四環(huán)素抑制哺乳動(dòng)物骨骼肌中的損耗和蛋白質(zhì)降解(美國(guó)專利第5,045,538號(hào))，抑制可誘導(dǎo)的NO合酶(美國(guó)專利第6,043,231號(hào)和第5,523,297號(hào))和磷脂酶A2(美國(guó)專利第5,789,395號(hào)和第5,919,775號(hào))并且提高哺乳動(dòng)物細(xì)胞中IL-10的產(chǎn)生。這些特性使四環(huán)素可用于治療許多疾病。

一些出版物涉及四環(huán)素在治療與能夠形成芽孢的細(xì)菌的傳染相關(guān)的病癥上的用途。例如，于2004年1月14日公開(kāi)的美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)第2004/0014731號(hào)披露了將四環(huán)素給藥于哺乳動(dòng)物從而保護(hù)和/或治療哺乳動(dòng)物的與產(chǎn)生外毒素的細(xì)菌相關(guān)的病癥。在美國(guó)公開(kāi)的專利申請(qǐng)第2004/0014731號(hào)中披露的這樣的細(xì)菌的一個(gè)例子為炭疽芽胞桿菌(Bacillus?anthracis)(即，引起炭疽熱的細(xì)菌)。

但是，只有細(xì)菌的生長(zhǎng)型產(chǎn)生外毒素。因此，在公開(kāi)的美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)第2004/0014731號(hào)中沒(méi)有披露或者暗示抑制芽孢的萌發(fā)。