[發明專利]制備來曲唑的改進方法

無效

• 申請號: 200680023765.0
• 申請日: 2006-07-06
• 公開（公告）號: CN101253160A
• 公開（公告）日: 2008-08-27
• 發明（設計）人: P·L·麥唐納;E·比加蒂;P·羅塞托;Z·哈雷爾
• 申請（專利權）人: 西科爾公司
• 主分類號: C07D249/08
• 分類號: C07D249/08
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 馬崇德;韋欣華

相關申請的交叉參考

本申請要求享受于2005年7月6日提交的美國臨時申請序列號60/697,217的優先權，在此將其全部內容引入作為參考。

發明領域

本發明涉及制備來曲唑及其中間體的改進方法。

發明背景

來曲唑，4，4’-(1H-1，2，4-三唑-1-基亞甲基)雙芐腈，其具有以下化學結構，

是芳化酶抑制劑，其被用于在抗雌激素治療后病情發展的絕經后女性中的晚期乳腺癌的一線治療，并且在美國已經被批準用于完成了五年他莫昔芬治療的絕經后的女性。如同其它芳化酶抑制劑一樣，來曲唑抑制芳化酶在雌激素形成中的作用。

美國專利4,978,672(672專利″)描述了來曲唑的合成：通過將4-(溴甲基)芐腈I-Br

與1H-1，2，4-三唑II反應，

獲得4-[1-(1，2，4-三唑基)甲基]芐腈III，

然后將其用柱色譜法純化，隨后通過與4-氟-芐腈V反應將其轉化為來曲唑。

按照國際公開WO?2004/076409(″WO′409″)，將′672專利中的化合物III在轉化為來曲唑以前用柱色譜法純化，因為其被4-[1-(1，3，4-三唑基)甲基]芐腈IV污染，

WO′409公開了化合物III被大約20-40％化合物IV污染。WO′409進一步詳述，如果在不除去雜質(化合物IV)的情況下將化合物III與化合物V進行反應，那么雜質就被轉化為也被稱作來曲唑相關化合物A的4，4′-(1H-1，3，4-三唑-1-基亞甲基)二芐腈VI，

其被USP?Official?Monographs，28，1112-1113(2005)限制為0.3％。化合物III的這種純化需要使得′672專利的方法冗長且在商業上沒有吸引力。

WO′409描述了另外的方法，該方法通過使用氨基取代的三唑來避免形成化合物IV。然而，這種方法需要另外的步驟以除去氨基取代基，其涉及形成危險的重氮基中間體。因此，該方法對于在商業規模上使用同樣是不合乎需要的。

美國專利5,352,795公開了，如果按照該專利中公開的方法將化合物III與化合物V進行反應，那么在4-氟芐腈V，4-甲苯基氰，用于制備來曲唑的4-(溴甲基)芐腈原料的一種雜質，和叔丁醇鉀之間的競爭性副反應，會導致形成污染來曲唑的大量的“三”雜質VII。

而且，該副反應消耗部分4-氟芐腈V反應物，從而需要過量的所述反應物來完成所述反應物與中間體III的所需縮合。

美國專利5,280,035描述了制備化合物III的方法：將1，2，4-三唑與氫化鈉在二甲基甲酰胺中反應，繼之在5℃加入4-(溴甲基)芐腈。為了獲得所需純度，必須將化合物III用柱色譜法進行純化。

美國專利申請公開2005/0209294也描述了制備化合物III的方法：將1，2，4-三唑鈉鹽與4-(溴甲基)芐腈在二甲基甲酰胺中反應。化合物III是通過結晶分離的，具有高于96％的選擇性，因此含有高百分比的化合物IV。在美國專利申請公開2005/0209294的實施例I中，萃取是在沒有蒸餾掉二甲基甲酰胺以及加入二氯甲烷和水的情況下進行的。該有機相產生較低效率的兩個異構體的分離，這樣，沉淀后，比率為96/4。

因此，需要分別在中間體III和來曲唑的合成中最小化或基本上消除形成雜質化合物IV和化合物VII的方法。

發明概述

本發明提供了制備4-[1-(1，2，4-三唑基)甲基]芐腈，式

中間體III的方法，以及通過制備中間體III來形成來曲唑的方法

本發明制備中間體III的方法包括將4-(鹵代甲基)芐腈與1H-1，2，4-三唑的鹽和選自二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮及其混合物的溶劑合并，從而形成中間體III。

按照本發明，來曲唑可以用這樣的方法制備，該方法包括將4-[1-(1，2，4-三唑基)甲基]芐腈(中間體III)與4-鹵代芐腈，選自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氫呋喃、N-甲基-2-吡咯烷酮及其混合物的有機溶劑和選自二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉、己基鋰、丁基鋰、二異丙基氨基鋰、醇鹽及其混合物的堿合并。