[發(fā)明專利]能夠調(diào)節(jié)TIRC7的功能的肽

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680022256.6
• 申請日: 2006-05-17
• 公開（公告）號: CN101262875A
• 公開（公告）日: 2008-09-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: N·烏特庫
• 申請（專利權(quán)）人: 塞爾艾克特制藥有限公司
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;C07K14/00;A61P37/06
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會專利商標(biāo)事務(wù)所
• 代理人: 羅菊華

本發(fā)明涉及能夠調(diào)節(jié)T細(xì)胞免疫應(yīng)答cDNA?7(TIRC7)和/或其配體的功能(例如，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)或粘附活性)的肽。特別地，本發(fā)明的肽能夠抑制被激活的免疫系統(tǒng)細(xì)胞的增殖。此外，本發(fā)明涉及包含所述肽的組合物和調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞增殖和治療免疫應(yīng)答相關(guān)性疾病的方法。

T細(xì)胞活化是涉及多個(gè)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和基因表達(dá)的連續(xù)性改變從而導(dǎo)致T細(xì)胞分化成不同的亞群(即Th1和Th2)的系列過程，所述亞群可通過它們的細(xì)胞因子產(chǎn)生模式來區(qū)分并且表征所述細(xì)胞免疫應(yīng)答的模式。T細(xì)胞應(yīng)答由抗原特異性T細(xì)胞受體(TCR)與抗原遞呈細(xì)胞(APC)的表面上的主要組織相容性復(fù)合物(MHC)分子呈遞的肽的相互作用啟動。由通過許多統(tǒng)稱為共刺激信號(Perez，Immunity?6(1997)，411-417)的膜蛋白例如CD28/CTLA4和B7、CD40/CD40L、LFA-1和ICAM-1(Lenschow，Science?257(1992)，789-792；Linsley，Annu.Rev.Immunol.11(1993)，191-212；Xu，Immunity?1(1994)，423-431；Bachmann，Immunity?7(1997)，549-557；Schwartz，Cell?71(1992)，1065-1068)介導(dǎo)的受體-配體相互作用的網(wǎng)絡(luò)提供另外的信號。這些膜蛋白可以以不同的方式改變T細(xì)胞的活化(Bachmann，Immunity?7(1997)，549-557)和通過整合由這些分子提供的正信號和負(fù)信號來調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答(Bluestone，Immunity?2(1995)，555-559；Perez，Immunity?6(1997)，411-417)。在調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫應(yīng)答中有效的許多試劑可干擾T細(xì)胞受體(Cosimi，Transplantation?32(1981)，535-539)阻斷共刺激信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(Larsen，Nature?381(1996)，434-438；Blazar?J.Immuno.157(1996)，3250-3259；Kirk，Proc.Natl.Acad.Sci.USA?94(1997)，8789-8794；Linsley，Science?257(1992)，792-95；Turka，Proc.Natl.Acad.Sci.USA?89(1992)，11102-11105)或抑制這些原始細(xì)胞膜觸發(fā)器下游的細(xì)胞內(nèi)活化信號(Schreiber和Crabtree，Immunology?Today?13(1992)，136-42)。器官移植和自身免疫性疾病中T細(xì)胞激活的治療性預(yù)防依賴于干擾下游細(xì)胞內(nèi)事件的泛免疫抑制(panimmunosupressive)藥物。免疫應(yīng)答的特異性調(diào)節(jié)仍然是在免疫學(xué)研究中的長期目標(biāo)。

考慮到對用于治療人體免疫應(yīng)答相關(guān)性疾病的治療方法的需要，本發(fā)明的技術(shù)問題是提供用于在受試者中調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的工具和方法。通過提供在權(quán)利要求中表征的和進(jìn)一步在下面描述的實(shí)施方案實(shí)現(xiàn)了對所述技術(shù)問題的解決。

本發(fā)明涉及能夠抑制外周血單核細(xì)胞(PBMC)的增殖的肽，其包含來自T細(xì)胞免疫應(yīng)答cDNA?7(TIRC7)蛋白的第三細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的氨基酸序列的片段。

不希望受理論束縛，據(jù)認(rèn)為來源于TIRC7和此處描述的肽能夠通過例如干擾TIRC7和其配體的相互作用來調(diào)節(jié)TIRC7、其家族成員和/或它們的配體的功能(例如，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)或粘附活性)。

根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“干擾TIRC7和其配體的相互作用”是指所述肽或其類似物或衍生物能夠抑制和/或調(diào)節(jié)TIRC7和其對應(yīng)的配體的相互作用。因?yàn)門IRC7和其配體的相互作用調(diào)節(jié)在免疫應(yīng)答過程中有價(jià)值的事件，因此，該肽應(yīng)當(dāng)也能夠調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。根據(jù)本發(fā)明，所述肽優(yōu)選與TIRC7-配體相互作用，例如通過特異性結(jié)合至所述配體進(jìn)行相互作用。術(shù)語“配體”包括小分子和可溶性結(jié)合蛋白以及膜結(jié)合受體。“特異性結(jié)合”是指“與......特異性相互作用”，其中所述相互作用可以是，除其他以外，共價(jià)、非共價(jià)和/或疏水相互作用。然而，不管作用的分子機(jī)制背后的理論如何，本發(fā)明的肽的特征可在于(1)具有TIRC7的氨基酸序列的至少6個(gè)，優(yōu)選10個(gè)，更加優(yōu)選12個(gè)，更加優(yōu)選15或20個(gè)和最優(yōu)選至少30個(gè)，更優(yōu)選40個(gè)，更優(yōu)選45個(gè)連續(xù)的氨基酸，和(2)能夠在實(shí)施例1中所述的測定中抑制有絲分裂原刺激的PBMC的增殖。