[發明專利]4’－{2－[(1S,2R)－2－羥基－2－(4－羥基苯基)－1－甲基乙氨基]乙氧基}－3－異丙基－3’，5’－二甲基聯苯羧酸鹽酸鹽的結晶多形

無效

• 申請號: 200680021351.4
• 申請日: 2006-04-20
• 公開（公告）號: CN101198582A
• 公開（公告）日: 2008-06-11
• 發明（設計）人: 河西潔;石川健宏;小澤哲治;鐮田晃爾;鈴木律;竹內秀樹
• 申請（專利權）人: 橘生藥品工業株式會社
• 主分類號: C07C217/18
• 分類號: C07C217/18;A61K31/195;A61P1/14;A61P1/18;A61P3/04;A61P3/06;A61P3/10;A61P13/02;A61P25/24;A61P43/00
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司
• 代理人: 王海川;樊衛民

技術領域

本發明涉及具有β₃-腎上腺素受體刺激作用的4’-{2-[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙氨基]乙氧基}-3-異丙基-3’，5’-二甲基聯苯羧酸鹽酸鹽的多形晶體。

背景技術

4’-{2-[(1?S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙氨基]乙氧基}-3-異丙基-3’，5’-二甲基聯苯羧酸具有優良的β₃-腎上腺素受體刺激作用，并且該化合物可以用作肥胖癥、糖尿病、高脂血癥、抑郁癥、排尿障礙、由膽結石或膽道運動亢進引起的疾病、由消化道功能亢進引起的疾病等的治療或者預防藥劑。關于該化合物及其幾種鹽的任何一種，僅僅知道存在非晶固體但是不知道存在晶體(參照專利文獻1)。

一般而言，非晶固體難以作為藥品原藥使用，因為其存在殘留溶劑的問題、藥物制劑制造時含量均勻性控制的問題、以及保存時的穩定性問題等。另外，一般鹽在體內吸收能力方面優于游離化合物，因此優選鹽作為藥品原藥。

因此，對4’-{2-[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙氨基]乙氧基}-3-異丙基-3’，5’-二甲基聯苯羧酸的鹽的晶體存在需求。

專利文獻1：國際公開第2004/072016號

發明公開

發明要解決的技術問題

本發明的目的是提供4’-{2-[(1S，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-1-甲基乙氨基]乙氧基}-3-異丙基-3’，5’-二甲基聯苯羧酸的鹽的晶體。

解決技術問題的手段

為了解決上述問題，本發明人對聯苯羧酸化合物的鹽的結晶化進行了廣泛深入的研究，結果發現，通過將特定的溶劑組合來處理聯苯羧酸化合物的鹽酸鹽，可以得到三種晶形，從而完成了本發明。

發明效果

本發明所涉及的所有晶體，特別是α型、β型和γ型晶體，都不存在殘留溶劑問題，并且儲存穩定性優良。

附圖說明

通過例子并且為了更清楚地說明，參考附圖進行，其中：

圖1是實施例2得到的α型晶體的粉末X射線衍射圖。縱軸表示X射線強度(CPS)，橫軸表示衍射角(2θ)。

圖2是實施例3得到的β型晶體的粉末X射線衍射圖。縱軸表示X射線強度(CPS)，橫軸表示衍射角(2θ)。

圖3是實施例4得到的γ型晶體的粉末X射線衍射圖。縱軸表示X射線強度(CPS)，橫軸表示衍射角(2θ)。

圖4是實施例2得到的α型晶體的IR光譜圖。縱軸表示強度(％)，橫軸表示波數(cm^-1)。

圖5是實施例3得到的β型晶體的IR光譜圖。縱軸表示強度(％)，橫軸表示波數(cm^-1)。

圖6是實施例4得到的γ型晶體的IR光譜圖。縱軸表示強度(％)，橫軸表示波數(cm^-1)。

圖7是實施例2得到的α型晶體的DSC曲線。縱軸表示熱量(mW)，橫軸表示溫度。

圖8是實施例3得到的β型晶體的DSC曲線。縱軸表示熱量(mW)，橫軸表示溫度。

圖9是實施例4得到的γ型晶體的DSC曲線。縱軸表示熱量(mW)，橫軸表示溫度。

發明的最佳實施方式

聯苯羧酸化合物鹽酸鹽的α型、β型和γ型晶體分別可以通過下面的方法制造。關于這一點，在各晶體的制造中，可以使用通過專利文獻1實施例4或實施例14所述的方法制備的聯苯羧酸化合物或其鹽酸鹽。

α型晶體可以通過以下方法制造：將聯苯羧酸化合物鹽酸鹽溶解于選自水、甲醇和乙醇等醇類溶劑、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等酰胺類溶劑；二甲亞砜(DMSO)；乙腈等的良溶劑中，然后將所得溶液與選自丙酮、甲乙酮等的酮類溶劑；叔丁基甲基醚、四氫呋喃等的醚類溶劑；甲苯等的芳烴溶劑；甲酸酯、乙酸甲酯或乙酸乙酯等的不良溶劑混合，然后收集析出的晶體。聯苯羧酸化合物鹽酸鹽的良溶劑溶液既可以通過將游離的聯苯羧酸化合物溶解于良溶劑中、然后向其中添加鹽酸或氯化氫來制備，也可以通過將游離的聯苯羧酸化合物溶解于含有氯化氫的良溶劑來制備。另外，根據上述制造方法，有時在晶體析出時α型晶體與其溶劑化物的混合物析出。此時，通過將該混合物在常壓或減壓下加熱可以制造純的α型晶體。

β型晶體可以通過如下方法制造：除了在α型晶體的制造方法中使用乙酸異丙酯或乙酸丙酯作為不良溶劑以外，以與α型晶體的制造方法同樣的方式進行處理，并將由此形成的乙酸異丙酯或乙酸丙酯的溶劑化物的晶體在常壓或減壓下進行加熱。