[發明專利]可溶性腺苷酸環化酶抑制劑

無效

• 申請號: 200680020148.5
• 申請日: 2006-06-07
• 公開（公告）號: CN101193631A
• 公開（公告）日: 2008-06-04
• 發明（設計）人: B·布赫曼;D·阮;M·弗里奇;B·門岑巴赫;U·伯默
• 申請（專利權）人: 拜耳先靈醫藥股份有限公司
• 主分類號: A61K31/34
• 分類號: A61K31/34;A61K31/38;C07D333/70;C07D307/85;C07D407/12;C07D409/12;A61P15/00;A61P15/16
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司
• 代理人: 張曉威

本發明涉及可溶性腺苷酸環化酶抑制劑、其制備及其用于制備避孕用藥品的應用。

現有技術中有多種用于女性的現代避孕方法，但卻有非常少的用于男性生育控制的方法(安全套和絕育)。急需開發可靠的男性生育控制的新方法。“男性避孕藥”導致的不育應該是可逆的，應該與現有的女性避孕方法一樣有效。不育應該相對快速地發生，并且應該持續盡可能長的時間。該避孕方法應該沒有副作用，制劑可以是非激素性的和激素性的。可能起點是調節在卵細胞受精中發揮重要作用的酶：可溶性腺苷酸環化酶(sAC)的活性。該酶主要在睪丸干細胞中表達，存在于成熟的精子中。

1999年，作者Levin和Buck成功地從大鼠睪丸中純化并克隆了sAC的同工酶(Proc.Natl.Acad.Sci.USA?96(1)：79-84)。

碳酸氫鹽可刺激重組的大鼠酶。用抗體證明了該酶的催化域位于睪丸、鏡子、腎臟和脈絡叢中。這些公開內容是申請WO01/85753的主題，該申請在美國已授權(US6544768)。

WO01/21829(Conti等)請求保護編碼人sAC同工酶的分離的多核苷酸序列、分離的sAC多肽以及使用其可用于鑒別抑制sAC活性的物質的測試系統。公開了使用這些物質可逆地減少能動精子數的可能性以及這些物質作為控制男性生育的手段的應用。

John?Herr小組闡述了從精子中分離人sAC同工酶并表征了其特征，除了編碼sAC的核酸之外，WO?02/20745還請求保護用于鑒別調節人sAC表達或活性的物質的測試系統。該化合物例如可能選擇性地抑制sAC活性，導致精子失去使卵子受精的能力。因此這些sAC抑制劑可作為用于非激素性避孕的藥品。

但是，已知的sAC抑制劑顯示特定的問題：兒茶酚雌激素(T.Braun，Proc?Soc?Exp?Biol?Med?1990，194(1)：58ff)和棉酚(KL?Olgiati，Arch?Biochem?Biophys?1984，231(2)：411ff)具有內在毒性，而腺苷類似物僅具有非常弱的抑制作用(MA?Brown和ER?Casillas，J?Androl?1984，5：361?ff)。Zippin等描述的重組人sAC抑制劑效能稍微更強(IC₅₀＜10μM)(JH?Zippin等，J?Cell?Biol?2004，164(4)：527ff)。

為提供男性生育控制的手段，對迅速、可逆且成功地導致不育的物質的需求日益增長。

通過提供通式I的化合物及其異構體、非對映體、對映體和鹽解決該問題，

其中使用以下符號：

R¹??氫、鹵素、CF₃、任選多飽和(multiply?saturated)和任選多取代的C₃-C₆-環烷基，或

基團C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-芳基、C₁-C₆-酰基、鹵素-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷基-C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷基-C₁-C₆-酰基、C₁-C₆-酰基-C₁-C₆-酰基、C₁-C₆-烷基-C₁-C₆-芳基、C₁-C₆-芳基-C₁-C₆-烷基或CF₃，