[發明專利]用于肽合成的化合物及方法

無效

• 申請號: 200680018284.0
• 申請日: 2006-03-24
• 公開（公告）號: CN101184779A
• 公開（公告）日: 2008-05-21
• 發明（設計）人: 朱利奧·H·奎爾沃;米爾卡·亞納奇科瓦;拉塞爾·C·彼得;托馬斯·F·杜蘭德－雷維爾;喬斯·C·希門尼斯－加西亞
• 申請（專利權）人: 比奧根艾迪克MA公司
• 主分類號: C07K17/00
• 分類號: C07K17/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所
• 代理人: 陳桉;封新琴

優先權的要求

根據35USC§119(e)，本申請要求2005年3月28日提交的美國專利申請No.60/664,945的優先權，其通過引用而全部并入進來。

技術領域

本發明涉及用于肽合成的化合物及方法。

背景技術

固相肽合成(SPPS)可用來制備多種肽序列。然而，一些序列通過SPPS的標準方法可能難以制備。這些困難序列通常特征為憎水氨基酸含量高和易于采用β-片層二級結構。具有困難序列的肽可在合成期間發生聚集。聚集體可對最終肽產品的產率、純度和水溶性具有負面影響。

發明簡述

保護肽的骨架氮可防止合成期間的聚集。骨架氮可使用干擾涉及骨架氮的氫鍵形成的基團來進行修飾，這進而又干擾β-片層結構的形成，有時β-片層結構可導致合成期間肽的聚集。特別地，包括骨架氮的修飾基團可防止或降低Fmoc-或Boc-基固相肽合成期間肽聚集的發生。修飾基團可破壞涉及骨架氮的氫鍵的形成。修飾基團可提高肽的水溶性，并有利于肽的純化和表征。修飾基團可適合用于Fmoc和Boc合成的反應條件，并不干擾肽化學連接(ligation)。所希望地，修飾基團可容易地從最終產物中除去。

在一方面，制備肽的方法包括形成包括骨架氮修飾基團的肽，該骨架氮修飾基團包括取代的芳基。取代的芳基包括定向部分(directing?moiety)和親水部分。

所述肽可連結到固體載體上。該肽可包括至少一個通常存在的天然氨基酸殘基，其任選包括保護基。該肽可包括至少一個非天然存在的氨基酸殘基。

所述方法可包括向肽中加入氨基酸殘基，從而延長該肽。該方法可包括從固體載體上切下肽，而基本上沒有從肽中除去骨架氮修飾基團。該方法可包括從肽中除去骨架氮修飾基團。

取代的芳基可為取代的苯基。取代的苯基可為鄰位-未取代的(即，在2-和6-位未被取代的)。親水部分可包括叔胺。肽可基本上是水溶性的。

所述肽可具有式：

X為O、S、NH或鍵。每個L¹獨立地為C₁-C₁₀亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞環烷基、亞芳基或亞芳烷基，其中L¹任選被-C(O)-、-O-、-C(O)NR^d-、-NR^d-C(O)-、-NR^dC(O)NR^d-、-OC(O)NR^d-、-NR^d-C(O)-O-、-S-、-S(O)_m-、-NR^dSO₂-、-SO₂NR^d-或-NR^d-中的一個或多個所間隔。每個R^c獨立地為-NR^aR^b、-OR^a、-SR^a、-S(O)_mR^a、-S(O)₂NR^aR^b、-S(O)_mOR^a、-NR^dC(O)R^e、-O(CR^dR^e)_zNR^aR^b、-C(O)R^a、-C(O)NR^dR^e、-NR^aC(O)R^b、-OC(O)NR^aR^b、-NR^dC(O)OR^a、-NR^dC(O)NR^aR^b、雜環烷基或(雜環烷基)烷基。