[發明專利]金剛烷基甲氧基二苯基丙烯酸用于治療痤瘡的用途

無效

• 申請號: 200680017517.5
• 申請日: 2006-05-05
• 公開（公告）號: CN101180028A
• 公開（公告）日: 2008-05-14
• 發明（設計）人: C·皮薩諾;L·韋希
• 申請（專利權）人: 希格馬托制藥工業公司
• 主分類號: A61K8/36
• 分類號: A61K8/36;A61K31/192;A61P17/10;A61Q19/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 陳軼蘭

發明領域

在此描述的發明涉及屬于非典型類維生素A(atypicalretinoids)類別的物質用于局部治療痤瘡的用途。

發明背景

痤瘡是一種常發生在青春期的多功能的疾病，其有時候會自然痊愈，但更常要花一段長時間且需要使用化學物質諸如過氧化苯甲酰、類維生素A、抗生素和抗雄激素劑予以特異性地局部或全身治療。令人遺憾的是，某些這類產品可能產生副作用諸如皮膚發紅、干燥和過敏反應。再者，治療痤瘡和其他皮膚病的一項基本問題在于要穿透表皮層，表皮層代表著對藥物進入的天然生理屏障。為了確實獲得局部藥理學作用，通過施用經調配在用作為載體的軟膏、乳膏或凝膠內的活性成分進行局部應用。

卵磷脂-一種天然來源的磷脂-在某些化妝品或藥學制劑中用作為主要成分或作為乳化劑。除了結構上的功能外，其功能可為將活性成分載送到皮膚內。事實上，卵磷脂(磷脂酰膽堿)與細胞膜的脂質成分之間的化學類似性提示，基于卵磷脂的載體可為身體充分耐受且同時又可增強藥理學作用(Scartazzini和Luisi，1988J.Physiol.Chem.91，823-833)。

術語“痤瘡”(來自希蠟語akni：皮疹)描述在青春期出現的毛囊病損，其與皮脂溢和粉刺形成相關聯。它是極常見的疾病，于可變程度上，影響約90％青少年，但其中只有10％需要醫學干預且后者中只有1％造成難以解決的臨床問題。

痤瘡為毛囊皮脂腺器的慢性炎癥，其呈現為多種方式，作為粉刺、膿皰、結節、囊腫和疤痕。在外觀、過程，發病年齡和部位方面存在許多臨床變化形式。最常見的形式為少年痤瘡，其在青春期出現且自發地在約25歲消退，盡管其可能在以后出現，在30歲后復發和消退(Kraning等人，1979J.Invest.Dermatol.73，395-401)。

發病通常在發育年齡期間，典型皮損為：粉刺、丘疹、結節和囊腫。粉刺為因皮脂腫脹的毛囊，常稱為“白頭”(毛囊孔被封閉時)和“黑頭”(毛囊孔開放時)；它們較常分布于鼻子上及其周圍，前額，耳朵及其附近，以及下巴上。丘疹為粉刺的炎性并發癥且顯現為多種不同大小的發紅凸起區域。它們會持續數天而后消失無痕跡。膿皰為黃色的病損，形狀為半球形且充滿膿，覆蓋在丘疹頂部上。它們會持續2至3天，朝外排出并形成結痂。結節為大的固體形成結構，常有壓痛、系由炎性浸潤所產生。囊腫為充滿膿的大凸起區域，碰觸非常疼痛，其保持不變達數周，且不同于其他痤瘡病損，它可容易地轉變成疤痕，這些是痤瘡所造成的不美觀且有時候會毀損面容的永久性后果。

痤瘡的發病機理中涉及的主要致病因素為：(1)皮脂過度分泌；2)毛囊角化過度；3)毛囊中的細菌定殖；4)炎性過程的起始。痤瘡患者比對照者分泌更多的皮脂且此因素似乎與痤瘡的嚴重性相關聯。皮脂腺的發育和分泌活性受到睪丸、卵巢和腎上腺產生的雄激素性激素的控制。

睪酮會影響皮脂腺的增殖活性，皮脂腺具有對這些激素有高親和性的受體且還具有酶5-α-還原酶，該酶能夠將睪酮轉化為其生物活性部分-二氫睪酮。所述激素因子參與女性經前期的周期性痤瘡突發。

毛囊過度角化是發生痤瘡病損的基礎事件且部分系由增加的表皮增殖及部分系由角質細胞延遲脫落所致。其結果為毛囊壁增厚，堵塞皮脂排出，隨即皮脂淤積而形成粉刺。在這些條件下，一種厭氧性細菌-痤瘡丙酸桿菌(Propionibacterium?Acmes)易于發展和增殖(Strauss等人，1974J.Invest.Dermatol.62，321-325；Harris等人，1983J.Am.Acad.Dermatol，8，200-203)，產生具有刺激性和粉刺產生能力的游離脂肪酸，刺激免疫應答。最后，由于生物活性物質從毛囊皮脂腺導管通到真皮而導致炎癥?？捎玫闹委熆煞殖山?!-- SIPO -->質溶解性治療和抑菌性治療，其分別涉及細胞重建和抗菌作用。

治療策略取決于病癥的嚴重性。對于中等或中度形式的痤瘡，優選局部用的藥物。最常見的乳膏為基于過氧化苯甲酰的那些，其可使著藥點干燥并阻斷感染。

現今有三種局部治療可用于痤瘡。它們基于不同的作用機制；類維生素A；粉刺分解劑，其可減緩脫皮過程以減少粉刺和微小粉刺的數目；抗生素，其具有殺菌活性，經由直接殺死粉刺丙酸桿菌形式而產生作用，也對粉刺產生具有輕微的間接作用；聯合療法，使用類維生素A和局部抗生素兩者，用于同時有粉刺性病損和炎性病損的患有嚴重形式痤瘡的患者。