[發(fā)明專(zhuān)利]肝X受體激動(dòng)劑的新用途

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200680015980.6
• 申請(qǐng)日: 2006-05-10
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101171002A
• 公開(kāi)（公告）日: 2008-04-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 貝納代特·于松;皮爾·布羅奎;讓?zhuān)芬姿埂ぶ炷岫?/a>
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 實(shí)驗(yàn)室富尼耶公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/00
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/00;A61K31/18;A61K31/195;A61P3/10
• 代理公司: 北京信慧永光知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司
• 代理人: 薛俊英;王維玉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明主要涉及一種肝X受體(LXR)激動(dòng)劑的治療新用途。更具體而言，本發(fā)明涉及LXR激動(dòng)劑在制備用于治療和/或預(yù)防與β細(xì)胞退化有關(guān)的疾病例如糖尿病的藥物中的應(yīng)用，以及增強(qiáng)胰島細(xì)胞的離體(exvivo)生存能力的方法，所述方法包括將所述胰島細(xì)胞與LXR激動(dòng)劑相接觸。

背景技術(shù)

糖尿病一般分為兩種主要類(lèi)型。在I型糖尿病中，胰島內(nèi)β細(xì)胞的自身免疫破壞導(dǎo)致胰島素生成顯著缺乏。與此不同，II型糖尿病的特點(diǎn)在于肌肉、脂肪和肝的胰島素抗性以及在β細(xì)胞中胰島素生成的相對(duì)損傷。在I型和II型糖尿病中，多個(gè)基因有助于易感性，雖然在大多數(shù)情況下其本身仍然未知。

細(xì)胞凋亡是在正常發(fā)育中發(fā)生的通過(guò)體外和體內(nèi)信號(hào)調(diào)節(jié)的細(xì)胞自毀的活動(dòng)進(jìn)程。已經(jīng)充分證明了細(xì)胞凋亡在胰腺內(nèi)分泌β細(xì)胞的可塑性中起關(guān)鍵作用。有越來(lái)越多這樣的證據(jù)表明在特定的情況下，例如懷孕和肥胖時(shí)，在成年哺乳動(dòng)物中的β細(xì)胞團(tuán)發(fā)生動(dòng)態(tài)變化以適應(yīng)胰島素生成而保持血糖正常。β細(xì)胞團(tuán)的調(diào)節(jié)作用取決于細(xì)胞增殖、發(fā)育和細(xì)胞死亡(細(xì)胞凋亡)之間的微妙平衡。該平衡的破壞可能導(dǎo)致葡萄糖體內(nèi)平衡的損傷。例如，值得注意的是當(dāng)β細(xì)胞的復(fù)制率降低時(shí)，葡萄糖失耐(glucoseintolerance)隨著老化而得以發(fā)展，而且與非糖尿病受試者相比，非胰島素依賴性糖尿病患者的β細(xì)胞團(tuán)損失40-60％。一般認(rèn)為在胰島素抗性受試者中，通過(guò)代償性的高胰島素血癥維持血糖量正常，直到β細(xì)胞不能滿足對(duì)胰島素需求的增加，此時(shí)就發(fā)生了II型糖尿病。

II型或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)是一種多基因疾病，并且占糖尿病病例的90％以上。該疾病的特點(diǎn)在于抵抗胰島素對(duì)葡萄糖攝取的作用，并使得胰島素對(duì)于肝葡萄糖生成的抑制作用損傷。

胰島素對(duì)葡萄糖代謝的調(diào)節(jié)是維持動(dòng)物體內(nèi)平衡的關(guān)鍵機(jī)制。胰島素促進(jìn)從血液向組織，特別是肌肉和脂肪中攝取葡萄糖。通過(guò)增加Glut4從細(xì)胞內(nèi)小泡間隙向質(zhì)膜的轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)現(xiàn)該作用，所述Glut4是胰島素敏感性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。在這些組織中，Glut4是最重要的胰島素敏感性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。胰島素結(jié)合到在質(zhì)膜內(nèi)的胰島素受體上，產(chǎn)生一系列導(dǎo)致Glut4轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白從小泡向質(zhì)膜的轉(zhuǎn)運(yùn)或運(yùn)動(dòng)的信號(hào)。

肝X受體(LXR)是誘導(dǎo)靶基因的配體依賴性轉(zhuǎn)錄激活的核受體超家族成員。其在膽固醇代謝和體內(nèi)平衡中起重要作用。已知兩種LXR蛋白(α和β)存在于哺乳動(dòng)物中。在涉及脂質(zhì)平衡的器官，例如腸、褐色和白色脂肪組織中，LXRα表達(dá)量高，而LXRβ更普遍存在和富集于神經(jīng)元和內(nèi)分泌源的組織中。最近已發(fā)現(xiàn)在胰島以及α細(xì)胞和β細(xì)胞中表達(dá)LXRα和LXRβ(Efanov等人，Diabetes，53(3)，S75-78，2004)。

LXRα和LXRβ是密切相關(guān)的，并且在其DNA結(jié)合域和配體結(jié)合域中具有77％的氨基酸相似度。在人類(lèi)和其它動(dòng)物(例如嚙齒類(lèi)動(dòng)物)之間，LXR也是保守的。如同其它核受體，LXR與視黃醇X受體(RXR)進(jìn)行異源二聚化以發(fā)揮作用。已知某些天然存在的膽固醇氧化衍生物，包括22(R)-羥基膽固醇、24(S)-羥基膽固醇和24，25(S)-環(huán)氧膽固醇激活LXR。

LXRα和LXRβ是涉及膽固醇和脂肪酸代謝(HMGCoA合成酶/還原酶、法呢基焦磷酸合酶、鯊烯合成酶、SREBP1c、硬脂酰CoA去飽和酶(SCD1和SCD2)、FAS)的肝臟基因的調(diào)節(jié)劑，其抑制糖原異生酶(PEPCK、果糖二磷酸酶1、葡萄糖-6-磷酸酶)的表達(dá)，誘導(dǎo)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ABCA1、Glut1和Glut4)的表達(dá)，抑制涉及糖酵解的酶(6-磷酸果糖-2-激酶)的表達(dá)，并且誘導(dǎo)丙酮酸脫氫酶激酶4(糖酵解的負(fù)調(diào)節(jié)劑)，減少I(mǎi)型11-β-羥類(lèi)固醇脫氫酶(使人體中活性皮質(zhì)醇中的非活性可的松再活化的酶)。已確認(rèn)瘦素(leptin)和UCP-I是LXR的靶基因(被LXR激動(dòng)劑下調(diào))。另外，在炎癥反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)中，LXR具有與PPAR重疊的功能。LXR抑制TNFα和IL-1β的產(chǎn)生和炎癥介體如COX2、iNOS、IL-6的表達(dá)。LXR可能在炎癥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用，并且因?yàn)橐呀?jīng)證明LXR在脂質(zhì)代謝中很重要，所以LXR還可能涉及肥胖誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)(在Steffensen等人，Diabetes，2004，53(1)，S36-42中綜述)。

在db/db小鼠中，下文所述的一種LXR激動(dòng)劑T0901317已經(jīng)顯示了較低的血漿葡萄糖水平(正常小鼠未顯示)。該化合物抑制PEPCK的表達(dá)以限制肝葡萄糖產(chǎn)量(Cao等人，J?Biol?Chem，2003，278，1131-1136)。