[發(fā)明專利]酪氨酸激酶抑制劑組合物及其制造方法和在疾病治療中的應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680015608.5
• 申請日: 2006-03-06
• 公開（公告）號: CN101495503A
• 公開（公告）日: 2009-07-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: S·S·巴庫斯;J·E·希爾
• 申請（專利權(quán)）人: 塔蓋替德分子診斷有限公司
• 主分類號: C07K14/00
• 分類號: C07K14/00;C12N15/85;C12N1/21;C12N1/15;C12N1/19
• 代理公司: 北京金信立方知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 黃 威

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明一般涉及受體酪氨酸激酶及其活化配體，運用基因工程產(chǎn)生可溶性ErbB配體連接分子，將修飾后的構(gòu)建體插入重組DNA載體，得到通過細胞分泌的可溶性修飾型受體，以及應(yīng)用這些分子治療疾病。

背景技術(shù)

癌癥是一類疾病的通稱，這類疾病是許多國家人口死亡的主要原因。簡單來說，癌癥是由受損、失控細胞異常增殖引起的疾病。某些控制正常細胞生長、發(fā)育和死亡的關(guān)鍵基因或基因組發(fā)生變異，導(dǎo)致變異細胞生長。正是由于這些變異細胞生長，導(dǎo)致腫瘤形成。情況惡化時，腫瘤會越長越大，或者遍布全身，最后造成身體多方面損害，直至死亡。

治療癌癥的主要方法是通過手術(shù)切除腫瘤，從而阻止腫瘤向健康組織擴散。但是手術(shù)的風險比較高，而且并非適用所有患者。想要用手術(shù)攻克每一種腫瘤，這也是不可能的，例如，長在腦區(qū)域的腫瘤就不能進行手術(shù)，或者例如白血病等疾病，也不能使用手術(shù)。

所以，一直以來以及目前都在不斷研發(fā)其他治療方法，以治療那些使用手術(shù)不可靠或不可能用手術(shù)切除的腫瘤。一種替代手術(shù)的方法就是放射治療。用放射線照射腫瘤，會消滅或損害靶腫瘤細胞，但同時也會影響非腫瘤細胞，出現(xiàn)身體虛弱的副作用，這一點眾所周知。

化學(xué)治療是另一類試圖通過向患者施用細胞毒性化合物來消滅體內(nèi)腫瘤組織的方法。這類方法既可以用作抗擊癌癥的單一療法，獨立使用，也可以在手術(shù)或放射治療前后使用。但在放射治療中，眾所周知，會產(chǎn)生身體虛弱副作用，所以，這種治療對患者健康的危害程度可能要比僅使用手術(shù)或射線更大一些。

為避免這些治療方法對非癌組織的損害及產(chǎn)生副作用，科研人員一直在研究只消滅癌組織的治療方法。一種治療就是使用腫瘤特異性抗體，如結(jié)腸腫瘤特異性抗體，試圖不傷害健康組織。但是這一治療的成功率較低。

另外，基于基因的治療法也正在研究當中，研究顯示，有些基因突變產(chǎn)生的蛋白(或稱靶)對藥物的反應(yīng)不同于野生型基因(或稱正常基因)編碼的正常蛋白對藥物的反應(yīng)。例如，使用藥物(是伊馬替尼的商品名)即為這類治療，該藥物對治療慢性髓樣白血病(″CML″)非常有效，它能抑制早期促使CML進展、稱之為BCR-ABL激酶的癌基因。另外發(fā)現(xiàn)是某些酪氨酸激酶受體、尤其是許多胃腸道胃腫瘤(″GIST″)中發(fā)現(xiàn)的突變型c-kit致癌受體的抑制劑。

另一種類似的治療劑gefitimb(阿斯利康公司商標)是一種靶向表皮生長因子受體(″EGFR″)的酪氨酸激酶活性的小分子抑制劑。FDA已經(jīng)批準用于治療非小細胞肺癌患者，這些患者體內(nèi)腫瘤對鉑基和多西紫杉醇化學(xué)治療沒有反應(yīng)。雖然只有約10％的患者對有反應(yīng)，但這一部分人群確實對該藥物表現(xiàn)出良好的臨床反應(yīng)。

再有一種方法就是攻擊控制腫瘤內(nèi)新血管形成或血管生成的受體，并加以抑制。一般認為，血管為腫瘤生長提供營養(yǎng)，這是腫瘤生長的關(guān)鍵所在。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子(″VEGF″)在這一過程中非常關(guān)鍵，當VEGF與內(nèi)皮細胞上的VEGF受體結(jié)合時，會啟動VEGF途徑。這些受體，VEGFR1和VEGFR2均為跨膜酪氨酸激酶，當與其胞外域上的VEGF結(jié)合時，會激活其固有的酪氨酸激酶活性，并啟動細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。據(jù)文獻報道，利用阻斷抗VEGF抗體或抗VEGFR抗體、作為“陷阱”(trap)阻止VEGF與其受體結(jié)合的可溶性受體和抑制VEGFR酪氨酸激酶活性的小分子抑制劑，可以阻斷這一途徑。Holash等人報道了一種可溶性受體的應(yīng)用，這種受體由與人免疫球蛋白G1的Fc部分融合的VEGFR1和VEGFR2的胞外域構(gòu)成，是一種競爭性抑制劑，可作為陷阱捕獲VEGF，從而破壞VEGF級聯(lián)，抑制腫瘤內(nèi)新血管形成(Holash，et?al.，2002，PNAS，vol.98，no.17，pp?11393-1398.)。