[發明專利]制備氟化4－氮雜類固醇衍生物及其中間體的方法

無效

• 申請號: 200680014494.2
• 申請日: 2006-05-01
• 公開（公告）號: CN101166741A
• 公開（公告）日: 2008-04-23
• 發明（設計）人: 譚魯石;B·T·多爾納;W·李;安田修祥;F·W·哈特納
• 申請（專利權）人: 默克公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07J73/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 關立新;李連濤

技術領域

本發明涉及用于制備式氟化4-氮雜類固醇衍生物的合成方法，所述氟化4-氮雜類固醇衍生物可調節雄激素受體，且可用于治療雄激素缺乏或雄激素受體活動過度引起的疾病，如骨質疏松癥、牙周病、骨破裂、骨脆弱、勃起障礙、性欲降低、雄激素依賴性癌癥和肌缺乏癥(sarcopenia)。本發明也包括用在公開的合成方法中的中間體及其制備方法。

背景技術

雄激素受體(AR)屬于類固醇/甲狀腺激素核受體總科，其其余部分包括雌激素受體(ER)、孕酮受體(PR)、糖腎上腺皮質激素受體(GR)和鹽皮質激素受體(MR)。AR表達在人體許多組織中，它是一種內生雄激素配體，如睪丸激素(T)和二氫睪酮(DHT)的生理學及病理生理學效果可通過其表達的受體。能夠與AR結合且模仿內生AR配體作用的化合物被認為是AR激動劑，而能夠抑制內生AR配體作用的化合物被稱為AR拮抗劑。

不論是以拮抗劑，或是以激動劑，調節AR的化合物的治療用途已經通過涉及男性和女性多種疾病的臨床研究得到確認。在男性中，靶向AR的藥物可應用于涉及生殖疾病和第一或第二雄性性腺機能減退。大量天然存在和合成的AR激動劑已經被臨床證實，可用于治療肌與骨骼疾病，如骨病、造血疾病、神經肌肉疾病和萎縮病，以及在雌性雄激素缺乏情況下用作激素取代療法(HRT)的部分。另外，AR拮抗劑，如氟他胺和比卡魯胺，已經可用于治療前列腺癌。

在絕經后骨質疏松癥中，雄激素對骨骼的有益作用收集在使用睪丸激素和雌激素組合的研究文獻中[Hofbauer，et?al.，″Androgen?effects?onbone?metabolism：recent?progress?and?controversies，″Eur.J.Endocrinol.140：271-286(1999)]。人們也已確認，雄激素在男性骨代謝中起著重要作用，其與女性雌激素作用相應[Anderson，et?al.，″Androgensupplementation?in?eugonadal?men?with?osteoporosis-effects?of?six?monthsof?treatment?on?bone?mineral?density?and?cardiovascular?risk?factors，″Bone，18：171-177(1996)]。雄激素剝奪delitirous作用在男性D階段前列腺癌研究中給出了例證。在該研究中，將進行了一年多雄激素剝奪治療(ADT)的男性與不進行ADT治療的患者相比，骨缺乏癥(50％vs.38％)和骨質疏松癥(38％vs.25％)更常見[Wei，et?al.，″Androgendeprivation?therapy?for?prostate?cancer?results?in?significant?loss?of?bonedensity，″Urology，54：607-611(1999)]。