[發明專利]用于糖/脂質代謝異常的預防/治療劑

無效

• 申請號: 200680014260.8
• 申請日: 2006-04-26
• 公開（公告）號: CN101175494A
• 公開（公告）日: 2008-05-07
• 發明（設計）人: 阿部祐司;楠亞紀;林義治;赤星文彥
• 申請（專利權）人: 田邊三菱制藥株式會社
• 主分類號: A61K31/496
• 分類號: A61K31/496;A61P3/06;A61P3/10;C07D417/14
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司
• 代理人: 王旭

技術領域

本發明涉及用于治療和/或預防異常血糖和脂質代謝的藥劑。

背景技術

高脂血是指血液中膽固醇或中性脂肪異常增加的病況，其為動脈硬化疾病諸如缺血性心臟病等發作的一種重要危險因素。

最近幾年來，已經報道除了增加的血脂水平之外，糖尿病和高胰島素血癥成為動脈硬化疾病發作的重要危險因素(參見，非專利參考文獻1)。特別地，當觀察到多種危險因素諸如異常的脂質代謝、異常的葡萄糖代謝、肥胖、高血壓等時，認為受試者動脈硬化疾病的危險顯著增加。與多種危險因素相關的病理學引起對“代謝綜合征”或“多危險因素綜合征”的注意。

近年來一些保健組織已經提出了診斷標準諸如世界衛生組織(WHO)提出的那些標準，關于高脂血的美國治療指導等，作為代謝綜合征的診斷標準。

例如，按照WHO的診斷標準，當受試者表現出2型糖尿病、減弱的葡萄糖耐受和胰島素抗性中的至少一種，并且屬于增加的血壓(≥160/90mmHg)、增加的血漿中性脂肪(不低于150mg/dL和/或HDL膽固醇低值男性低于35mg/dL，女性低于39mg/dL)、中央型肥胖(腰臀比例男性超過0.90，女性超過0.85和/或BMI超過30kg/m²)、以及痕量的白蛋白尿(尿液白蛋白排出速率不低于20μg/min，或者白蛋白：肌酸酐的比例不低于30mg/g)中的至少兩種時，受試者被診斷患有代謝綜合征(參見，非專利參考文獻2)。

按照高脂血的美國治療指導(NCE-ATPIII：National?CholesterolEducation?Program?Adult?Treatment?Panel?III)，當受試者屬于內臟脂肪型肥胖(腰圍男性超過102cm，女性超過88cm)、增加的中性脂肪(血液甘油三酯(下文寫作TG)濃度不低于150mg/dL)、HDL膽固醇的減少(男性低于40mg/dL，女性低于50mg/dL)、血壓增加(心臟收縮血壓不低于130mmHg，或心臟舒張血壓不低于85mmHg)、血糖增加(禁食血糖水平不低于110mg/dL)中的至少3種時，診斷受試者患有代謝綜合征(參見，非專利參考文獻3)。

盡管代謝綜合征的診斷標準在關于高脂血的WHO和US標準之間部分不同，但是它們有共性，即肥胖、高血壓、邊緣性糖尿病(borderlinediabetes)、高甘油三酯血癥以及低的高密度脂蛋白膽固醇是重要危險因素。因此，由于例如在代謝綜合征中觀察到異常的脂質代謝和異常的葡萄糖代謝是結合在一起的，所以，為了預防或治療動脈硬化疾病，重要的是將LDL膽固醇控制到適當水平以及全面控制危險因素。

取決于先前的缺血性心臟病的存在或不存在，以及除脂質外的危險因素(高血壓、糖尿病的并發癥等)的存在或不存在，血脂水平的控制目標不同。當需要最嚴格的治療時，總膽固醇不高于200mg/dL，LDL膽固醇不高于100mg/dL，HDL膽固醇不低于40mg/dL，并且TG不高于150mg/dL(參見，非專利參考文獻3)。

由代謝綜合征等代表的病理學異常的葡萄糖和脂質代謝的主要特征在于飯后中性脂肪和血液葡萄糖水平的增加，這分別叫作飯后高脂血癥和飯后高血糖癥。飯后增加的主要血脂是TG。因此，TG中富含的VLDL在血液中增加，減少HDL，并且增加動脈硬化的危險(參見，非專利參考文獻4)。此外，飯后高脂血癥和飯后高血糖癥獨立地并且累積地引起血管內皮中的氧化壓力，增加動脈硬化的危險(參見，非專利參考文獻5)。

盡管降脂藥物或降血糖藥物用于治療異常的葡萄糖和脂質代謝，但是這些藥劑的效果不完全令人滿意。例如。盡管HMG-CoA還原酶抑制劑提供了良好的降LDL膽固醇效果，但是它幾乎沒有希望提供增加血液葡萄糖水平的效果。另外，盡管胰島素敏感劑對血液葡萄糖和TG提供好的影響，但是由于它引起體重增加和水腫，它相反影響心力衰竭。考慮到上述，需要仔細的藥物管理(參見，非專利參考文獻6)。

報道已經證明快速作用的胰島素促分泌素，那格列奈[(-)-N-(反式-4-異丙基環己基羰基)-D-苯基丙氨酸]，在患有2型糖尿病的大鼠中通過脂肪負荷而抑制血脂增加(參見，非專利參考文獻7)。然而，由于胰島素促分泌素諸如那格列奈可能引起低血糖癥，它需要符合進餐時間的嚴格的藥物管理。因此，所述藥物不是飯后高脂血癥和飯后高血糖癥的必需的令人滿意的治療方法。