[發(fā)明專利]微粒化的他那普戈特、組合物及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680014229.4
• 申請日: 2006-04-26
• 公開（公告）號: CN101166532A
• 公開（公告）日: 2008-04-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: A·納吉;R·查特拉帕利;S·哈桑;M·戈拉布;D·加格拉尼
• 申請（專利權(quán)）人: 惠氏公司
• 主分類號: A61K31/536
• 分類號: A61K31/536;A61K9/16;A61K9/20;A61K9/28
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 關(guān)立新;黃可峻

發(fā)明背景

細(xì)胞內(nèi)受體(IR)形成了一類結(jié)構(gòu)上相關(guān)的基因調(diào)節(jié)物質(zhì)，被稱為“配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子”。類固醇受體家族是IR家族的一個亞類，包括孕激素受體(PR)、雌激素受體(ER)、雄激素受體(AR)、糖皮質(zhì)激素受體(GR)和鹽皮質(zhì)激素受體(MR)。

對于PR而言，天然激素或配體是類固醇黃體酮，但也合成了化合物比如甲羥孕酮或左炔諾孕酮作為配體。一旦細(xì)胞周圍的液體中存在配體，配體就經(jīng)由被動擴(kuò)散穿過膜，并與結(jié)合IR產(chǎn)生受體/配體復(fù)合物。該復(fù)合物結(jié)合細(xì)胞DNA中存在的特定基因啟動子。一旦結(jié)合DNA，該復(fù)合物調(diào)節(jié)mRNA和由所述基因編碼的蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。

將結(jié)合IR并模擬天然激素作用的化合物稱為激動劑，而抑制所述激素作用的化合物稱為拮抗劑。

已知PR激動劑(天然的和合成的)在婦女健康中起重要作用。在計劃生育組合物中，典型地在ER激動劑的存在下使用PR激動劑，可選地，它們可以與PR拮抗劑一起使用。ER激動劑用于治療絕經(jīng)癥狀，但已經(jīng)和子宮的增殖作用聯(lián)系起來，可導(dǎo)致子宮癌的危險增加。聯(lián)合給藥PR激動劑減少/解除了這種危險。

他那普戈特(tanaproget)，5-(4，4-二甲基-2-氧代-1-二氫-2H-苯并嗪(benzoxazin)-6-基)-1H-吡咯-2-腈，為一種孕激素受體調(diào)節(jié)劑，在避孕、激素替代治療和治療癌和腺癌、功能異常性出血、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位和多囊卵巢綜合征中有效。

本領(lǐng)域需要用于給藥至哺乳動物個體的包含他那普戈特的組合物。

發(fā)明概述

在一個方面，本發(fā)明提供包含微粒化的他那普戈特或其藥學(xué)可接受的鹽、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、無水乳糖、硬脂酸鎂、微粒化的含水乙二胺四乙酸鈣二鈉和微粒化的硫代硫酸鈉五水合物的組合物。

在仍進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供用于制備包含微粒化的他那普戈特的組合物的方法。

本發(fā)明的其它的方面和優(yōu)點(diǎn)進(jìn)一步描述在下述其優(yōu)選的實(shí)施方案的詳細(xì)說明中。

發(fā)明詳述

本發(fā)明提供包含微粒化的他那普戈特的有效藥物組合物。可容易地將所述微粒化的他那普戈特制劑成口服劑量單位，并且其特別適于直接可壓單元。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與非微粒化的他那普戈特相比，包含本發(fā)明的微粒化的他那普戈特組合物的片劑或通過直接壓制其制備的膠囊形片劑(caplets)或膠囊顯示出快速和完全的藥物釋放。因此，本發(fā)明的組合物提供快速的藥物釋放。

簡言之，他那普戈特被在氮?dú)庀潞屯ㄟ^常規(guī)微粒化技術(shù)微粒化，例如將Trost或氣流粉碎機(jī)施用于非微粒化的他那普戈特。在美國專利No.6,436,929和在2005年12月8日公開的美國專利申請公布No.2005/0272702中描述了一種制備非微粒化的他那普戈特的方法。然而，本發(fā)明不限于通過其制備非微粒化的他那普戈特的方法。在另一個實(shí)施方案中，通過重結(jié)晶純化非微粒化的他那普戈特。在一個實(shí)施方案中，非微粒化的他那普戈特為重結(jié)晶自丙酮和水。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，將他那普戈特溶于丙酮中，加熱丙酮溶液，將水加入到加熱的丙酮溶液中，冷卻丙酮/水溶液以提供純化的他那普戈特。該純化特別地包括將粗他那普戈特溶于丙酮中，并加熱該溶液至約45至約51℃。在使加熱的溶液循環(huán)通過碳濾池至少約4小時后，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的步驟濃縮濾過的溶液。在一個實(shí)施方案中，在向所述濃縮溶液中按一定速率加入水后，所述速率不會冷卻回流丙酮溶液，將丙酮/水溶液冷卻至約-6至0℃。在一個實(shí)施方案中，按小于約0.5℃/分鐘的速率冷卻所述丙酮/水溶液。在將所述批料保持在降低的溫度下至少約3小時后，并使用過濾收集沉淀的純化的他那普戈特。用水/丙酮混合物洗滌收集的固體，在一個實(shí)施方案中，用1∶1水/丙酮混合物洗滌兩次。然后，在低于35℃下干燥洗滌的純化的他那普戈特約4小時。在低于約50℃進(jìn)行進(jìn)一步干燥，以除去剩余的丙酮/水，如通過分光鏡方法測定。

在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明制備的微粒化的他那普戈特具有小于約20μm、小于約15μm或小于約10μm的粒徑。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，90％的顆粒小于或等于約20μm，50％的小于或等于約15μm，如通過Malvern方法測定，其易于被本領(lǐng)域技術(shù)人員理解。

微粒化的他那普戈特包括他那普戈特的互變異構(gòu)形式和衍生自藥學(xué)或生理學(xué)可接受的酸、堿、堿金屬和堿土金屬的鹽。本發(fā)明也包括他那普戈特的衍生物，包括，但不限于酯、氨基甲酸酯、硫酸酯、醚、肟、碳酸鹽等。