[發明專利]用于治療肺動脈高血壓的羅氟司特

無效

• 申請號: 200680013022.5
• 申請日: 2006-04-12
• 公開（公告）號: CN101163476A
• 公開（公告）日: 2008-04-16
• 發明（設計）人: R·博梅;A·哈特澤爾曼;D·馬克斯;C·舒特;H·特諾;S·埃達希比;S·阿諾特
• 申請（專利權）人: 尼科梅德有限責任公司
• 主分類號: A61K31/44
• 分類號: A61K31/44;A61K31/4412;A61K31/519;A61K31/4985;A61K31/53;A61K31/506;A61K31/5025;A61P9/12
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉健;李連濤

技術領域

本發明涉及羅氟司特(Roflumilast)、其藥學可接受的鹽、氮-氧化物和氮-氧化物藥學可接受的鹽用于預防性或治愈性治療肺動脈高血壓的用途。

此外，本發明涉及羅氟司特、其藥學可接受的鹽、氮-氧化物和氮-氧化物藥學可接受的鹽與PDE5抑制劑的組合；以及包含這些組合的藥物組合物、組合產品和藥盒在治療肺動脈高血壓中的用途。

發明的背景

在國際專利申請WO9837894中，公開了磷酸二酯酶抑制劑與腺苷酸環化酶激動劑或鳥苷酸環化酶激動劑的組合物特別用于治療肺動脈高血壓。在國際專利申請WO9509636中，公開了治療肺動脈高血壓的方法，包括氣管內或支氣管內給個體施用有效量的選自環核苷酸、磷酸二酯酶抑制劑、氧化亞氮前體、氧化亞氮供體和氧化亞氮類似物的藥物，從而降低肺循環血管阻力。在Cardiovasc.Rev&Rep2002；23，pp?274-279中，Martin?R.Wilkins等人回顧了磷酸二酯酶抑制劑在治療肺動脈高血壓中的用途。在Am?J?Physiol?Lung?Cell?MolPhysiol?288：L103-L115，2005中，公開了cAMP磷酸二酯酶抑制劑增強了前列腺環素類似物對缺氧性肺血管重構的作用。在CurrentOpinion?in?Investigational?Drugs?2005?6(3)，pp?283-288中，Wang?D等人描述了使用PDE4抑制劑用于抗高血壓治療的新方法。在CurrentOpinion?in?Investigational?Drugs?2002?3(8)中，Reid?P描述了羅氟司特在體內代謝為羅氟司特-N-氧化物，這兩個化合物在大多數試驗條件下作用方式相似。在國際專利申請WO03070279中，公開了包含PDE4抑制劑(舉一個唯一的例子是含有羅氟司特的組合物)的口服劑型用于治療或預防包括COPD在內的被認為通過使用PDE4抑制劑可治療或可預防的所有疾病。

肺動脈高血壓(PH)的定義為休息時肺動脈平均壓(PAP)＞25mm?Hg或者運動時＞30mm?Hg。根據European?Society?of?Cardiology在2004年發表的目前診斷和治療肺動脈高血壓的指導方針(Eur?Heart?J?25：2243-2278；2004)，PH的臨床形式分為(1)肺動脈高血壓(PAH)，(2)與左心疾病相關的PH，(3)與肺呼吸系統疾病和/或缺氧相關的PH，(4)慢性血栓形成和/或栓塞疾病引起的PH，(5)其他起源(例如肉樣瘤病)的PH。第(1)組包括例如特發性和家族性的PAH以及結締組織病(例如硬皮病、CREST)、先天性全身性肺分流(congenital?systemic?to?pulmonaryshunts)、門靜脈高血壓、HIV、攝取藥物和毒素(例如anorexigens)引起的PAH。在COPD中出現的PH分入第(3)組。小肺動脈(直徑小于500μm)的肌組織化被廣泛地公認為PAH的一般病理學標準(第1組)，然而，它還可出現在其他形式的PH中，例如基于COPD或血栓形成和/或血栓栓塞性疾病的PH。PH的其它病理解剖特征是以(肌)成纖維細胞或平滑肌細胞的遷移和增殖、細胞外基質過度增殖、內皮損傷和/或增殖和血管周圍炎性細胞浸潤為基礎的內膜增厚。末梢肺動脈脈管系統重構導致肺循環血管阻力增加、連續性右心衰竭和死亡。同時背景治療和更加普通的措施例如口服抗凝血藥、利尿劑、地高辛和氧供應仍然列于當前的指導方針中，但不期望這些治療干擾肺動脈重構的原因和機制。一些PAH患者也可受益于Ca++-拮抗劑，特別是那些對血管擴張劑響應激烈的患者。過去十年中發展的創新性治療方法認為分子畸變尤其增加了內皮素-1形成，減少了前列腺環素(PGI₂)產生和消弱了PAH脈管系統中的eNOS活性。通過ETA-受體起作用的內皮素-1對肺動脈平滑肌細胞是促有絲分裂的，促發了急性血管收縮。在證明改善了臨床端點例如平均PAP、PVR或6分鐘步行測驗之后，口服ETA/ETB-拮抗劑波生坦近來被批準在EU和美國用于治療PAH。然而，波生坦增加了肝酶，并且常規的活體試驗是強制性的。目前選擇性的ETA拮抗劑如sitaxsentan或ambrisentan都在詳細審查之中。