[發明專利]治療瘧疾的鐵氯喹與青蒿素衍生物組合物

無效

• 申請號: 200680013013.6
• 申請日: 2006-04-18
• 公開（公告）號: CN101163470A
• 公開（公告）日: 2008-04-16
• 發明（設計）人: L·弗雷斯;D·特米納西安
• 申請（專利權）人: 賽諾菲－安萬特
• 主分類號: A61K31/357
• 分類號: A61K31/357;A61K31/4706;A61K33/26;A61P33/06
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉維升;段家榮

本發明涉及抗瘧疾的活性組分新組合物，即鐵氯喹與青蒿素衍生物新組合物，以及含有這樣一種組合物的藥物組合物，該藥物組合物用于治療和/或預防瘧疾。

瘧疾是世界上大量死亡的主要傳染性原因之一，每年涉及5億人，其中每年死亡3百萬人。這種災害主要涉及撒哈拉沙漠以南的非洲、東南亞和拉丁美洲。

按蚊帶有四類瘧原蟲屬寄生蟲(惡性瘧原蟲、三日瘧原蟲、間日瘧原蟲和卵圓瘧原蟲)傳播瘧疾。在非洲廣泛傳播的惡性瘧原蟲是最劇毒的寄生蟲，并且成為該疾病致死形式的原因。

多年來觀察這種疾病的高復發性是由于多種因素造成的，其中包括許多惡性瘧原蟲品種對通常使用藥品(例如氯喹、氟甲喹羥哌啶、卡馬喹或乙胺嘧啶)的抗藥性。

在1972年從中國數百年來使用的青蒿植物(青蒿素)中分離的青蒿素具有強抗瘧活性。具有改進藥理學性質的衍生物，例如蒿甲醚、嵩乙醚和青蒿琥酯也已商品化。

青蒿素及其衍生物是當今抗惡性瘧原蟲最有效活性組分的一部分。但是，單藥治療時使用青蒿素或其衍生物可能是一個選擇抗藥寄生品種的因果因子。

科學團體現在提倡使用活性組分的組合，特別是青蒿素或其衍生物與其它抗瘧疾活性組分的組合。世界健康組織(OMS)從2002年起就推薦這些多藥治療，稱之ACT(青蒿素-基組合治療)。它們提供多重好處：提高對抗藥品種的治療效率，防止兩種活性組分出現抗藥性，減少疾病傳播與抗藥性蔓延。

例如曾提出以商品名Coartem^銷售的并用蒿甲醚和luméfantrine，以及并用青蒿琥酯和卡馬喹(Arsucam^)。與由OMS支持的策略一致，應該繼續進行新抗瘧活性組分組合的研究。

在文獻中描述的不同抗瘧活性組分中，鐵氯喹是抗耐氯奎惡性瘧原蟲品種的活性分子。鐵氯喹，也稱之二茂鐵-氯奎或鐵氯奎，相應于7-氯-4[({2-[(N，N-二甲基-氨基)甲基]二茂鐵基}甲基)氨基]喹啉。涉及與二茂鐵環偶合的4-氨基喹啉衍生物。具體地在專利EP?0?824?536和《J.Med.Chem.》，1997，40，3715-3718、《Antimicrob.Agents?Chemother.》，1998，42，540-544、《有機化學雜志》，1999，589，59-65和《有機金屬化學雜志》(J.Organometallic?Chem.)，2004，689，4678-4682中描述了這種分子。

而氯奎和青蒿琥酯組合沒有達到令人滿意的藥效水平(《Am.J.Trop.Med.Hyg.》，2003，69(1)，19-25和《Transactions?of?the?Royal?Society?ofTropical?Medicine?and?Hygiène》，2003，97，429-433)，還可能誘發出現抗藥性品種，特別是抗氯奎的抗藥性品種，現在令人驚奇地發現鐵氯喹與青蒿素衍生物，尤其青蒿琥酯、嵩甲醚或嵩乙醚組合，對于治療和/或預防瘧疾，特別是對于預防并減少，甚至避免抗兩種活性組分的寄生蟲品種的發展是非常有效的，單藥治療給藥這些藥物時。

因此，本發明的目的是鐵氯喹(下面以游離堿形式表示的分子(I)，其中Fe代表二茂鐵環)和青蒿素衍生物的新組合物。

在本發明這些組合物中，鐵氯喹可以是游離堿形式，但也可以是鹽、水合物或溶劑化物形式(后者定義為鐵氯喹分別與一個或多個水或溶劑分子的締合物或化合物)。有利地，使用游離堿形式的鐵氯喹。

在本發明這些組合物中的青蒿素衍生物有利地是由青蒿琥酯(II)或蒿甲醚(III)組成的：

本發明的另一個目的是藥物組合物，它含有作為活性組分的鐵氯喹(I)和青蒿素衍生物，有利地青蒿琥酯(II)或蒿甲醚(III)組合。

這樣一種藥物組合物含有在治療上有效劑量的鐵氯喹，或鐵氯喹在藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，和至少一種青蒿素衍生物，以及至少一種在藥學上可接受的賦形劑。所述的賦形劑根據藥物劑型與期望給藥方式選自本技術領域的技術人員已知的一般賦形劑。

適當給藥的單位劑型包括口服劑型，例如片劑、軟或硬膠囊、粉劑、顆粒劑和口服液或懸液，舌下、口、氣管、眼內、鼻內吸入給藥劑型、外用、經皮、皮下、肌肉內或靜脈內給藥劑型、直腸和植入物給藥劑型。對于外敷，可以使用在乳油、凝膠、軟膏或洗劑中的本發明化合物。

優選的給藥途徑是口服、直腸和注射途徑。