[發(fā)明專利]藥物組合物和聯(lián)合使用抗真菌劑的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200680010679.6
• 申請(qǐng)日: 2006-04-05
• 公開（公告）號(hào): CN101151032A
• 公開（公告）日: 2008-03-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 野村伸彥;西川博;藤野宣知
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 富山化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社
• 主分類號(hào): A61K31/445
• 分類號(hào): A61K31/445;A61K31/4196;A61K31/7048;A61P31/10;A61P43/00
• 代理公司: 中國(guó)國(guó)際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利商標(biāo)事務(wù)所
• 代理人: 陳軼蘭

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其可以用于治療真菌病原體引起的真菌感染，它包含芳基脒衍生物或其鹽，和一種或多種選自唑類抗真菌劑、多烯類抗真菌劑、candin類抗真菌劑、氟嘧啶類抗真菌劑和免疫抑制劑的藥劑。本發(fā)明也涉及聯(lián)合使用所述藥劑治療真菌感染的方法。

背景技術(shù)

嚴(yán)重的深部真菌病例如侵入性念珠菌病經(jīng)常可以是致命性疾病。在過去，人們認(rèn)為，宿主機(jī)體對(duì)抗真菌例如念珠菌的主要保護(hù)機(jī)制是中性粒細(xì)胞的非特異性免疫。當(dāng)該保護(hù)機(jī)制正常發(fā)揮作用時(shí)，被真菌感染的危險(xiǎn)很小。但是，在近些年，由于患降低身體免疫功能的潛在疾病例如惡性腫瘤(特別是造血系統(tǒng)惡性腫瘤，例如急性白血病或惡性淋巴瘤)和AIDS的患者的數(shù)量增加，頻繁使用抗癌劑或免疫抑制劑，大量使用抗菌劑、抗生素或甾體激素，長(zhǎng)期使用中心靜脈高營(yíng)養(yǎng)或靜脈導(dǎo)管插入等等，患深部真菌病的危險(xiǎn)提高(非專利文獻(xiàn)1)。

與所使用的抗菌劑相比，用于治療這些深部真菌病的藥劑非常少，僅包括兩性霉素B、氟胞嘧啶、咪康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、米卡芬凈等等。

因此，越來越需要安全和有效的藥劑，以對(duì)抗真菌病原體例如念珠菌、隱球菌和曲霉引起的機(jī)會(huì)性真菌感染。

盡管現(xiàn)在使用的藥劑例如兩性霉素B具有極強(qiáng)的殺真菌作用，但它們具有副作用方面的問題，例如腎毒性，這限制了它們的臨床使用。現(xiàn)在很少見到單用氟胞嘧啶，因?yàn)樗鏊巹?huì)有例如發(fā)生耐藥的問題。米卡芬凈對(duì)隱球菌的活性較低。由于其在有效性和安全性之間的平衡，唑類例如氟康唑和伏立康唑是現(xiàn)在最常使用的，盡管它們的殺真菌作用遜于兩性霉素B(非專利文獻(xiàn)2和3)。

馬拉色菌是淺表真菌感染的致病性真菌，它是一種真菌病原體，被認(rèn)為是皮膚疾病例如花斑癬、脂溢性皮炎和特應(yīng)性皮炎的病因或惡化因素。因此，使用抗真菌劑來治療這些疾病會(huì)是有效的。但是，對(duì)馬拉色菌具有良好的抗真菌活性的抗真菌劑只限于一些抗真菌劑例如酮康唑和伊曲康唑。此外，有報(bào)道在治療一旦結(jié)束后會(huì)重新爆發(fā)，意味著不能保證有令人滿意的治療效果(非專利文獻(xiàn)4)。

為了某些目的例如提高治療效果，正在采取聯(lián)合使用抗真菌劑的方法(非專利文獻(xiàn)5)。研究也進(jìn)展到抗真菌劑的組合(專利文獻(xiàn)1，2和3)。但是，聯(lián)合的藥劑數(shù)目是有限的，意味著不能保證有令人滿意的治療效果。

另一方面，已知具有抗真菌活性的芳基脒衍生物(專利文獻(xiàn)4)。

專利文獻(xiàn)1：日本專利3288051

專利文獻(xiàn)2：JP-A-11-504931

專利文獻(xiàn)3：JP-A-2003-527314

專利文獻(xiàn)4：國(guó)際專利公開WO03/074476

非專利文獻(xiàn)1：Rinsho?to?Biseibutsu(Clinics?andmicroorganisms)，Vol.17，pp.265-266，1990

非專利文獻(xiàn)2：Rinsho?to?Biseibutsu(Clinics?andmicroorganisms)，Vol.21，pp.277-283，1994

非專利文獻(xiàn)3：Rinsho?to?Biseibutsu(Clinics?andmicroorganisms)，Vol.30，pp.595-614，2003

非專利文獻(xiàn)4：Nippon?Ishinkin?Gakkai?Zasshi(JapaneseJournal?of?Medical?Mycology)，Vol.46，PP.163-167，2005

非專利文獻(xiàn)5：Shinzaisei?Shinkinsho?no?Shindan?&?ChiryoGaidorain(Guidelines?for?the?Diagnosis?and?Treatment?of?DeepMycosis)，p.20，p.29，2003(Ishiyaku?Pub.Inc.)

發(fā)明內(nèi)容

需要一種藥物組合物，其可以用于治療真菌感染，其具有很強(qiáng)的抗真菌活性但是副作用很小；以及需要一種聯(lián)合使用抗真菌劑的方法。

在這種形勢(shì)下，作為深入研究的結(jié)果，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了一種藥物組合物，包含由下列通式表示的芳基脒衍生物或其鹽：

[式1]