[發明專利]5－氟－尿嘧啶免疫測定

有效

• 申請號: 200680009624.3
• 申請日: 2006-02-02
• 公開（公告）號: CN101147063A
• 公開（公告）日: 2008-03-19
• 發明（設計）人: S·薩拉莫內;J·B·考特尼;D·斯托克
• 申請（專利權）人: 薩拉戴克斯生物醫學公司
• 主分類號: G01N33/53
• 分類號: G01N33/53;G01N33/551;G01N37/00;C07K16/00;C07K1/10;C07D291/06
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司
• 代理人: 林曉紅

技術領域

本發明涉及用于確定在人的生物學樣品中5-氟-尿嘧啶(5-FU)的存在和/或定量以便快速確定化學治療中最佳的藥物濃度的免疫學分析領域。

背景技術

癌癥是用于描述當身體的一部分細胞開始不受控制地生長時，所有具有共同發育特質的一組惡性腫瘤。大多數癌癥形成為腫瘤，但也在血液中顯現并在它們生長的其它組織循環。癌癥惡性腫瘤最通常用外科手術、化療和/或放療的組合來治療。用于治療某種癌癥的治療類型取決于幾個因素，包括癌癥惡性腫瘤的類型和所診斷的階段。

5-FU是一種最為常用的用于治療乳腺癌和結腸直腸癌的細胞毒性劑。該化療藥物具有下式：

該化合物伴隨著使人虛弱的副作用，例如骨髓密度降低、粘膜炎、惡心和嘔吐。通過檢測人體內5-FU的水平并調節劑量，可以更好地控制和限制患者的這些副作用。

同時，在5-FU的劑量與影響治療效果的得到的血清藥物濃度之間通常有很高的可變關系。5-FU的個體內和個體間的藥代動力學差異性的程度可以為10倍(Diasio等人J.Clin.Invest.81：pp?47-51，1988，Wei等人J.Clin.Invest.98：PP610-615，1996)，而且受到許多因素的影響，包括：

о器官功能

о遺傳調節

о疾病狀況

о年齡

о藥物-藥物相互作用

о藥物吸收的時間

о藥物給藥的方式

о有關給藥的技術

這種差異性的結果是，不同個體中相同藥物的相同劑量會產生顯著不同的臨床效果(Hon等人Clinical?Chemistry?44，pp?388-400，1998)。相同的5-FU劑量的效力基于患者個體的藥物清除率和最終的血清藥物濃度有較大變化。在口服和靜脈內給藥中，治療藥物處理會給臨床醫生提供患者差異的判斷。使用治療藥物處理，藥物劑量可以對患者個別對待，并且有效治療癌癥而沒有不需要的副作用的機會更高(Nieto，Current?Drug?Metabolism?2：pp?53-66，2001)。

另外，5-FU的治療藥物處理可以用作優良的工具以確保用準確處方劑量給予化療的依從性和獲得有效的血清濃度水平。已經發現血清濃度的差異性不僅是由于生理因素，而且還能由給藥技術和身體吸收5-FU的能力的差異產生。作為化療藥物，可以5-FU的前體藥物形式喃氟啶(tegafur)來給藥，喃氟啶的結構式為：

在給患者用藥時，患者通常以不同的速度吸收喃氟啶并代謝為5-FU。因此，以免疫測定的方法監測患者體內5-FU的水平時，重要的是免疫測定法可以區分非活性物質喃氟啶和喃氟啶代謝為的活性物質5-FU。5-FU的抗體的問題是它們會與喃氟啶交叉反應使這些免疫測定沒有用。

5-FU的日常治療藥物處理需要能適應通常的實驗室設備的簡單自動化試驗的有效性。最好地適合這些標準的試驗是免疫測定法。當前，沒有可用于5-FU免疫測定法，并且監測這種藥物的水平是通過如高壓液相色譜(HPLC)的物理方法來進行的(Escoriaza等人J.of?Chromatography?B：BiomedicalSciences?and?applications，736(1+2)：pp?97-102，1999)。為了最有效地監測藥物水平，抗體應該是對5-FU最特異的，并對相關的嘧啶堿特別是喃氟啶顯示非常低的交叉反應性至無交叉反應性。

發明簡述

根據本發明，產生了一種新類型的抗體，該抗體對5-FU基本上為選擇反應性，以便與5-FU結合而與喃氟啶以及其它干擾的嘧啶堿、尿嘧啶和胞嘧啶沒有任何實質上的交叉反應性。選擇反應性是指該抗體與5-FU分子反應，并且基本上與其它干擾的嘧啶堿如5-FU的類似物最重要的阻斷嘧啶堿喃氟啶不反應。通過提供與喃氟啶基本上不交叉反應的抗體，提供對5-FU的免疫測定，該免疫測定可以精確地監控用5-FU治療的患者的治療處理的5-FU的水平。

已經發現通過使用為免疫原性多胺聚合物和下式的化合物的綴合物的免疫原來產生特異于5-FU并且與喃氟啶以及其它嘧啶堿如尿嘧啶和胞嘧啶基本上不反應或者不結合的抗體：

其中，Y為有機間隔基團；

X為能結合多胺聚合物的末端官能團；并且

p為0-1的整數。