[發明專利]新型的DPP－IV抑制劑的鹽和多晶型物

無效

• 申請號: 200680009021.3
• 申請日: 2006-03-09
• 公開（公告）號: CN101146801A
• 公開（公告）日: 2008-03-19
• 發明（設計）人: 斯特凡·阿布雷切特;安德烈·杰勒德·布本多夫;斯蒂芬·格周;奧拉夫·格拉斯曼;弗朗索瓦·蒙塔馮;雷吉娜·莫格;弗朗齊斯卡·羅勒;阿明·魯夫;米凱蘭杰諾·斯卡洛內;烏爾斯·施維特;王紹寧
• 申請（專利權）人: 霍夫曼－拉羅奇有限公司
• 主分類號: C07D413/12
• 分類號: C07D413/12;A61K31/422;A61P3/04;A61P3/10
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司
• 代理人: 王旭

化合物(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈可用于預防和/或治療與酶二肽酰肽酶IV(EC.3.4.14.5，以下簡寫為DPP-IV)有關的疾病。在WO03/037327中，該文件通過引用以全文形式結合在此，已經公開了(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-毗咯烷-2-腈的制備以及該化合物的用途。特別是，(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈是DPP-IV抑制劑，并且可以用于治療和/或預防與DPP-IV有關的疾病，如糖尿病，特別是非胰島素依賴性糖尿病，葡萄糖耐量減低(impaired?glucose?tolerance)，腸病(bowldisease)，潰瘍性結腸炎(colitis?ulcerosa)，局限性回腸炎(morbus?crohn)，肥胖，和/或代謝綜合征。該化合物還可用作利尿劑或用作治療和/或預防高血壓的治療活性物質。(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈的特征在于式(I)：

現在已經發現(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈的特定鹽，特別是(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈甲磺酸鹽，與(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈相比，具有出人意料的優點。此外，已經發現了(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈甲磺酸鹽的三種結晶多晶型物，它們也具有出人意料的優點。

多晶現象定義為物質以超過一種的晶格排列形式結晶的能力。多晶現象可以影響藥品的固態性質的許多方面。物質的不同晶體變型在許多方面，如它們的溶出度、溶解速率和最終的生物利用度，可能相當不同。例如，Byrn(Byrn，S.R.，Pfeiffer，R.R.，Stowell，J.G.，“Solid-State?Chemistry?ofDrugs”，SSCI?Inc.，West?Lafayette，Indiana，1999)，Brittain，H.G.，“Polymorphism?in?Pharmaceutical?Solids”，Marcel?Dekker，Inc.，New?York，Basel，1999)或Bernstein(Bernstein，J.，“Polymorphism?in?Molecular?Crystals”，Oxford?University?Press，2002)給出了藥物和分子晶體中多晶現象的詳盡處理。

驚奇的是，已經發現(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈甲磺酸鹽具有多種出人意料的優點，例如，與化學穩定性、機械性能、加工性能、溶出度、溶解、生物利用度、毒理或藥代動力學性能有關的優點。

驚奇的是，還發現(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈甲磺酸鹽可以以四種多晶型形式存在，命名為多晶型物A、多晶型物B、多晶型物C和多晶型物D，這些多晶型物具有多種出人意料的優點，例如，與化學穩定性、機械性能、加工性能、溶出度、溶解、生物利用度、毒理或藥代動力學性能有關的優點。

因此，本發明提供新的化合物(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈甲磺酸鹽和(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈甲磺酸鹽的三種新型結晶多晶型物，它們與已知的化合物(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈相比，出人意料地表現出理想的和改善的藥理學性能。

除非另外指出，闡明如下定義用于舉例說明和限定本說明書用于描述本發明的各種術語的含義和范圍。

術語“結晶多晶型物”或“多晶型物”是指能夠用分析方法例如X射線粉末衍射或IR光譜表征的晶形或變型。

術語“多晶型物A”是指如下定義的(S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈甲磺酸鹽的特殊結晶多晶型物。