[發明專利]反式氯米芬給藥方案

有效

• 申請號: 200680008984.1
• 申請日: 2006-03-17
• 公開（公告）號: CN101163467A
• 公開（公告）日: 2008-04-16
• 發明（設計）人: J·波多爾斯基
• 申請（專利權）人: 雷普羅斯治療公司
• 主分類號: A61K31/137
• 分類號: A61K31/137
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉健;黃可峻

發明領域

本發明涉及治療男性不育癥的組合物和方法。尤其是，本發明涉及包含富集反式氯米芬的氯米芬的組合物，及其使用方法。

相關申請的交叉參考

本申請要求2005年3月22日提交的美國臨時專利申請第60/664,290號的權益，其內容引入本文以作參考。

背景技術

睪酮是主要的雄激素，在全部的雄性健康中起著重要作用。睪酮對于特定生殖組織(睪丸、前列腺、附睪、精囊和陰莖)和雄性第二性征的發育和維持來說是必需的。其在性欲和勃起功能中起著關鍵作用，且對于精子發生的啟動和維持是必不可少的。睪酮還具有與生殖組織不相關的重要功能。例如，通過增加氮貯留而積極地影響身體組成，氮貯留支持了瘦體重、肌肉大小和肌肉強度。它還作用于骨頭上刺激骨形成。

睪酮分泌是一連串的荷爾蒙過程的最終產物。促性腺激素釋放激素(GnRH)，分泌于丘腦下部，控制了促黃體激素(LH)和促卵泡激素(FSH)的脈沖式分泌，促黃體激素和促卵泡激素都由垂體前葉分泌。依次地，LH調節睪丸間質細胞中睪酮的產生和分泌，同時FSH幫助誘導精子發生。

睪酮常以“總睪酮”測量。該測量包括結合于性激素結合球蛋白(SHBG)(～44％)，因此是不可生物利用的睪酮，和游離(～2％)或松散地結合于其它蛋白的(非性激素結合球蛋白結合)(-54％)睪酮。

來自世界衛生組織研究的結果顯示睪酮晝夜節律地正常分泌，早晨水平較高，大約下午8-10點出現最低水平。見圖1。老年男性(平均年齡71歲)在1天中睪酮分泌的這種變換更加不顯著。直到此時這種節律的重要性還不為人所知。

在24小時內每10分鐘經由留置插管自年輕和老年患者取樣。根據Tenover(1987)，年輕男性(年齡范圍22歲-35歲，平均27.3歲)的平均24小時總血清睪酮水平為4.9±0.3(±SEM)mg/ml(17.0nmol/L)，而老年男性(年齡范圍65歲-84歲，平均70.7歲)具有4.1±0.4mg/ml.(P＜0.5；14.2?nmol/L)的顯著較低的平均24小時總血清睪酮水平。

與健康年輕男性的4.8±0.2mg/ml[16.6nmol/L]相比，從老年男性中獲得的單個隨機樣品的總血清睪酮水平(4.0±0.2mg/ml[13.9nnmol/L])也顯著較低。

睪酮缺乏可由潛在的疾病或遺傳病引起，且也經常是衰老的并發癥。例如，原發性性腺機能減退由原發性睪丸衰竭引起。在這種情形中，睪酮水平低，并且垂體促性腺激素(LH和FSH)水平升高。繼發性性腺機能減退歸因于垂體促性腺激素分泌的不足。除了低睪酮水平之外，LH和FSH水平低或低于正常水平。一些成人睪酮缺乏的后遺癥包括許多種類的癥狀，包括：性欲缺乏、勃起機能障礙、少精液癥或精子缺乏、第二性征缺失或退化、肌肉量逐漸減少、疲勞、情感低落和骨質疏松癥風險增加。許多這些病癥一般稱作男性更年期。

美國目前存在著一些睪酮治療的形式。近來，經皮制劑在市場上受到寵愛。然而，由于陰囊皮膚中高濃度的5α-還原酶，陰囊睪酮貼劑導致了超生理學水平的5α-二氫睪酮(DHT)。還不知道這些增加的DHT水平是否具有任何長期的健康后果。非陰囊系統被認為更加便利，且大多數患者達到了正常范圍內的平均血清濃度和正常水平的DHT。不推薦口服睪酮治療，因為需要替代療法，這與肝毒性的顯著風險相關。

發明概述

本發明涉及施用包含0％-29％重量/重量的(順式、-Z-、反式-氯米芬)(下文″順式-氯米芬″)和100％-71％w/w(反式-、E-、順式-氯米芬)(下文″反式-氯米芬″)或其藥學可接受鹽的組合物的方法。該組合物可基本上由反式-氯米芬或其類似物組成。

組合物可以在3-30天的時間段內引起睪酮的藥理學有效血漿濃度的單次劑量給予患者。單次劑量可為約5到約100mg。單次劑量也可為約12.5到約50mg。單次劑量還可為12.5、25或50mg。時間段可為約7到約15天。時間段也可為約10到約12天。

組合物可給予需要增加睪酮水平的患者。組合物還可給予需要降低膽固醇水平的患者。組合物還可給予需要增加肌肉量的患者。組合物還可給予患有脂肪營養障礙的患者。組合物還可給予需要增加淋巴細胞水平的患者。組合物還可給予需要降低甘油三酯水平的患者。組合物還可給予患有良性前列腺肥大的患者。組合物還可給予患有前列腺癌的患者。組合物還可給予患有男性性腺功能減退癥相關病癥的患者。性腺機能減退相關的病癥可是肌肉量的減少、身體性能受限、骨密度降低、性欲減少、能力降低、良性前列腺增生減少或不育癥。

附圖的簡要說明