[發明專利]通過與KAP相互作用而用于細胞周期調節的HTm4

無效

• 申請號: 200680008602.5
• 申請日: 2006-01-18
• 公開（公告）號: CN101142229A
• 公開（公告）日: 2008-03-12
• 發明（設計）人: 阿德拉·N·沙克
• 申請（專利權）人: 阿德拉·N·沙克
• 主分類號: C07K7/08
• 分類號: C07K7/08;A61P35/00;A61K38/10
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司
• 代理人: 劉曉東;顧晉偉

關聯申請

本申請要求2005年1月18日提交的臨時申請No.：60/645,324的優先權，其全部內容作為參考并入本文中。

聯邦資助的研究

本發明得到國家過敏和傳染病研究所基金No.：NIH?Grant?AI?43663的政府資助以及美國癌癥協會的基金資助No.：RSG-01-241-01-LIB。政府可能擁有本發明的某些權利。

背景

HTm4(MS4A3)是廣泛的跨膜四結構域基因家族中亞家族A的第三個成員。這些基因在序列水平僅松散地相關，但是它們編碼的蛋白質具有共同的四次跨膜拓撲結構，包括CD20(MS4A1)和FcεRI(MS4A2)。至今，鮮有對MS4家族蛋白功能的歸納。然而，多樣性的功能正開始出現。這些功能包括諸如細胞表面信號受體和細胞內接頭蛋白的作用。

發明概述和描述

本發明涉及調節細胞周期進程的方法和組合物。

在一方面，本發明的實施方案涉及用于減慢、抑制或阻止細胞周期進程的方法和組合物。例如，本發明的某些實施方案涉及殺死細胞(如腫瘤細胞、癌細胞或其它患病細胞)或者誘導細胞凋亡。在另一方面，本發明的實施方案涉及促進細胞生長、發育和/或復制(如促進細胞周期進程)。例如，本發明的某些實施方案涉及促進靜息的或停止生長的細胞的生長或發育。在一些實施方案中，本發明的方法和組合物可以用于延遲或逆轉過早成熟細胞周期阻滯或細胞死亡。因此，本發明的一些方面涉及治療一種或多種退行性疾病(如神經退行性疾病)。本發明的一些方面可以在體外或離體或在實驗系統中實施。本發明的另一些方面涉及用于治療患者(如人類患者)的治療組合物和方法。

本發明的一些方面涉及使用HTm4(如過量表達或上調HTm4)或其變體或激動劑來抑制CDK2。CDK2是細胞周期進程的重要調節因子。滅活或抑制CDK2可用于阻滯細胞周期進程，尤其在細胞周期的早期階段。依據本發明，滅活CDK2可用于選擇性殺死癌細胞(如通過凋亡)。在一些實施方案中，本發明的方法涉及使用HTm4的片段(如HTm4的一個或多個C末端片段)或其變體來抑制CDK2活性、增強KAP磷酸酯酶活性、或其組合。

因此，本發明的一些方面包括使用HTm4或其變體或激動劑殺死癌或腫瘤細胞。本發明的另一些方面涉及增強或激活KAP磷酸酯酶活性。本發明的進一步方面涉及排除或減少周期蛋白A與CDK2相互作用的方法。

本發明的另一些方面涉及使用HTm4的拮抗劑來激活CDK2，滅活(或至少不增強)KAP磷酸酯酶活性，或其組合。

本發明的一個方面涉及HTm4激活劑(如增強HTm4表達、翻譯和/或功能的化合物)。本發明的一個方面涉及HTm4多肽或其功能變體(如物種變體、序列變體、缺失變體、HTm4片段、及其序列變體)。本發明的一個方面涉及編碼HTm4多肽或其功能變體(如物種變體、序列變體、缺失變體、HTm4片段、及其序列變體)的核酸。本發明的另一方面涉及HTm4抑制劑(如減少HTm4表達、翻譯和/或功能的化合物)。在一些實施方案中，抑制劑可以是HTm4或其變體(如物種變體、序列變體、缺失變體、HTm4片段、及其序列變體)的抗體。在某些實施方案中，抑制劑可以是與HTm4(如人HTm4或小鼠HTm4)的一個或多個表位特異性結合的抗體(或其它結合結構，如核酸適配子)。所述表位可以是一個或多個C末端表位。

依據本發明的一些方面，HTm4作為CDK2與周期蛋白A相互作用的抑制劑，以及KAP的激活劑。因此，HTm4也通過激活KAP抑制CKD2。因此，本發明的一些方面也涉及激活KAP(如通過增強HTm4的活性和/或增強HTm4的表達、翻譯和/或細胞內含量，或者通過提供其變體如HTm4序列變體或片段)。然而，本發明的另一些方面涉及抑制KAP(如通過降低HTm4的活性和/或降低HTm4的表達、翻譯和/或細胞內含量)。因此，本發明的一些方面包括增強或抑制HTm4和KAP之間的相互作用。KAP的重要活性是KAP磷酸酯酶活性。因此，激活或抑制KAP的方法分別包括激活或抑制KAP磷酸酯酶活性的方法。

本發明的一些方面涉及阻斷CDK2(如通過激活KAP磷酸酯酶活性)來阻斷細胞周期進程和/或誘導細胞凋亡。因此，本發明的一些方面可用于選擇性殺死細胞(如殺死癌細胞)。

本發明的一些方面涉及影響(如增強或減弱其活性和/或數量)HTm4、KAP和/或CDK2(如促進癌細胞的凋亡，或阻止其它細胞的凋亡)。