[發明專利]對映異構純的4－吡咯烷子基苯基芐基醚衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 200680008212.8
• 申請日: 2006-03-02
• 公開（公告）號: CN101142181A
• 公開（公告）日: 2008-03-12
• 發明（設計）人: B·勞瑞
• 申請（專利權）人: 弗·哈夫曼－拉羅切有限公司
• 主分類號: C07D207/26
• 分類號: C07D207/26
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 黃革生;張朔

本發明涉及對映異構純的4-吡咯烷子基苯基芐基醚衍生物的制備方法。本發明還涉及可用于本發明的方法的中間體及其鹽。

更具體而言，本發明涉及對映異構純的式(I)的4-吡咯烷子基衍生物的制備方法：

所述方法包括如下步驟：使式(II)化合物

與(S)-N-(5-氧代-四氫呋喃-3-基)-乙酰胺反應，以獲得式(III)化合物：

然后進行式(III)化合物的環化，以獲得式(I)化合物；

其中：

R¹是鹵素、鹵素-(C₁-C₆)-烷基、氰基、(C₁-C₆)-烷氧基或鹵素-(C₁-C₆)-烷氧基；

R²¹、R²²、R²³和R²⁴彼此獨立地選自氫和鹵素；且

n是0、1、2或3。

式(I)化合物的制備已公開在專利申請WO2004/026825中，本申請人是其所有人。然而，該專利申請并未公開本發明的原創方法。此外，已經令人驚奇地發現本發明的原創方法能以高產率和高純度獲得式(I)化合物。

通式(I)化合物是選擇性B型單胺氧化酶抑制劑。

單胺氧化酶(MAO，EC1.4.3.4)是含黃素的酶，它負責內源性單胺神經遞質如多巴胺、5-羥色胺、腎上腺素或去甲腎上腺素和痕量胺如苯乙胺以及多種胺外源物的氧化脫氨作用。該酶存在兩種形式，MAO-A和MAO-B，它們由不同的基因編碼[Bach等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA85：4934-4938(1988)]，在組織分布、結構和底物特異性方面存在區別。MAO-A對5-羥色胺、章魚胺、腎上腺素和去甲腎上腺素具有較高的親和力；而MAO-B的天然底物是苯乙胺和酪胺。認為多巴胺能被這兩種同工型氧化。MAO-B廣泛分布于多個器官，包括腦[Cesura和Pletscher，Prog.Drug?Research?38：171-297(1992)]。腦MAO-B的活性似乎隨著年齡而增加。已把這種增加歸因于與衰老有關的神經膠質增生[Fowler等人，J.Neural.Transm.49：1-20(1980)]。另外，MAO-B的活性在患有阿爾茨海默病的患者腦中顯著更高[Dostert等人，Biochem.Pharmacol.38：555-561(1989)]，已發現它在老年斑附近的星形膠質細胞中大量表達[Saura等人，Neuroscience?70：755-774(1994)]。在本文中，由于MAO對伯單胺的氧化脫氨作用產生了NH₃、醛類和H₂O₂，這些是具有確定毒性或潛在毒性的物質，因此提出用選擇性MAO-B抑制劑治療癡呆和帕金森病的理論。抑制MAO-B引起了多巴胺的酶滅活，從而延長了多巴胺能神經元中神經遞質的供給。與年齡相關的變性過程和阿爾茨海默病和帕金森病也可歸因于由于增加的MAO活性和隨后由MAO-B帶來的H₂O₂的形成增加而引起的氧化應激。因此，MAO-B抑制劑可通過減少氧原子團的形成和提高腦內單胺水平而起作用。

鑒于MAO-B在上述神經性紊亂中的作用，因此非常有興趣獲得能允許控制這種酶活性的有效且具有選擇性的抑制劑。例如Bentué-Ferrer等人[CNS?Drugs?6：217-236(1996)]討論了一些已知的MAO-B抑制劑的藥理學。然而對不可逆且非選擇性的MAO抑制劑活性的主要限制是需要謹慎飲食，這是由于攝入飲食酪胺時有引起高血壓危象的風險，以及由于與其它藥物相互作用的可能性[Gardner等人，J.Clin.Psychiatry?57：99-104(1996)]，這些不利事件在可逆且具有選擇性的MAO抑制劑、尤其是MAO-B抑制劑中出現較少。因此，需要具有高選擇性且不具有對酶選擇性低的不可逆MAO抑制劑通常所具有的不利副作用的MAO-B抑制劑。

不論所討論的術語單獨出現或者組合出現，應用本文所用的一般術語的下列定義。必須注明的是，如說明書和所附的權利要求書中所用的單數形式“一個”、“一種”還包括復數形式，上下文另有明確規定除外。

在本文出現的結構式中，楔形鍵()表示取代基在紙平面之上。

在本文出現的結構式中，虛線鍵()表示取代基在紙平面之下。