[發明專利]具有抗腫瘤活性的半合成紫杉烷衍生物

無效

• 申請號: 200680008112.5
• 申請日: 2006-03-13
• 公開（公告）號: CN101137634A
• 公開（公告）日: 2008-03-05
• 發明（設計）人: G·豐塔納;E·邦巴爾代利;G·阿潘迪諾
• 申請（專利權）人: 因德納有限公司
• 主分類號: C07D305/14
• 分類號: C07D305/14;A61P35/00;A61K31/337
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 黃革生;安佩東

本發明公開了具有細胞毒活性的新的開環紫杉烷衍生物。

發明背景

紫杉烷骨架的萜類，特別是紫杉醇、紫杉特爾和ortataxel，已知具有廣譜的抗腫瘤活性。但是，這些藥物特別是紫杉醇的使用存在一些困難，主要因為口服生物利用度低、不希望的副反應和耐藥性的迅速出現。由于這些原因，具有改善的口服生物利用度、較少的副反應和能夠避免耐藥性出現的新紫杉烷衍生物的開發具備很高的價值。

WO96/03394公開了在文獻中已知稱為IDN5390的開環紫杉烷(A)，其具有較好的藥代動力學和藥效學特征。

所述分子發揮與其在細胞復制周期中抑制微管蛋白解聚的能力有關的細胞毒作用。最近的研究例證了該分子對微管蛋白I的親和性以及對于其表達顯然與耐藥性的產生相關聯的微管蛋白III特有的專一性。所述的特點給予了IDN5390超出通常在醫療實踐中使用的紫杉烷類的治療優勢。

發明詳述

本發明公開了通式1的開環紫杉烷衍生物，它是IDN5390的類似物，具有有利的藥代動力學和藥效學特征。

在通式1中，

R和R¹可以相同也可不同，是氫、直鏈或支鏈C₁-C₆烷基、甲硫基甲基或C₁-C₆酰基，條件是當R是氫或酰基時，R¹不能是氫或酰基，反之亦然；

R²是氫、甲氧基、氟、氯、溴；

R³是氫或者與R⁴一起構成羰基或硫代羰基基團；

X是氫、羥基、氨基、疊氮基、-OR⁴、NHR⁴。

式1的紫杉烷可以直接從IDN5390制備或者從式2化合物經過7和9位羥基的功能基化來制備。

或者，式1的衍生物可以通過將式3的新合成子用活化的式4的酸的衍生物在13位酯化來制備，

其中，R、R1、R2、R3和R4如上所定義。

式3的合成子可以很容易的從10-脫乙酰基漿果赤霉素、14-β-羥基-10-脫乙酰基漿果赤霉素或式5的中間體通過WO96/03394中公開的還原性斷裂來獲得，接著在13位用活化的式4的酸的衍生物酯化并引入R和R1基團。

另一方面，式5的合成子可以通過如WO04/024706中公開的那樣修飾10-脫乙酰基漿果赤霉素來制備。

式4的酸可以如WO01/02407描述的那樣獲得。

下表給出了本發明的一些化合物的細胞毒性數據。

顯而易見，本發明的衍生物具有高于母體化合物IDN5390的對耐藥細胞的細胞毒活性。甚至更為重要的是，它們在野生型細胞上保持其活性并且在耐藥腫瘤細胞上增強了作用，因此顯著地降低了交叉耐藥性指數。

本發明的化合物適于根據已知技術以與那些已知的紫杉烷類相似或比其略低的劑量摻入用于胃腸外或口服給藥的常規制劑中。

實施例

通用的實驗操作：

紅外光譜在Shimadzu?DR8001分光光度計中記錄。

質譜(電噴霧)在VG7070EQ質譜儀上進行。

¹H-和¹³C?NMR在Bruker?DRX-500(分別為500和125MHz)或BrukerDRX-300(300MHz)中進行。溶劑信號(CHCl₃/CDCl₃，7.27/76.9ppm)作為內標。

硅膠60(70-230目，Merck)用于開放式色譜柱(CC)。

二氯甲烷和三乙基胺通過從CaH₂中蒸餾來干燥。

有機相用Na₂SO₄干燥并減壓蒸發。

實施例1：13-(N-叔丁氧基羰基-N，O-2′，4′-二甲氧基苯亞甲基-β-異丁基異絲氨酰)-9-O-甲基-C7，8-開環-10-脫乙酰基漿果赤霉素III