[發明專利]喜巴辛類似物的手性炔丙醇和酯中間體的制備

無效

• 申請號: 200680008085.1
• 申請日: 2006-01-12
• 公開（公告）號: CN101137614A
• 公開（公告）日: 2008-03-05
• 發明（設計）人: T·李;M·M·塔馬雷斯;A·扎克斯
• 申請（專利權）人: 先靈公司
• 主分類號: C07C67/08
• 分類號: C07C67/08;C07C69/608;C12P7/62;C12P41/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 權陸軍;李連濤

1.從式(II)化合物

制備式(I)化合物

的方法，

所述方法包含：

(a)在有解離酶存在下，使式(III)化合物

與乙酸酯反應，以產生式(IV)和(V)化合物：

(b)磺化式(V)化合物，以產生式(VI)磺酸酯化合物：

所述式(VI)磺酸酯化合物通過用水洗滌去除，或通過將磺酸酯基團取代為乙酸酯基團，轉化成式(IV)乙酸酯化合物；

(c)將式(IV)化合物轉化成式(II)化合物；和，

(d)用式(II)化合物酯化式(VII)化合物，

以產生式(I)化合物，

其中R₁和R₂各自獨立地選自：氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、單-和二-烷氧基烷基、鏈烯基、炔基、單-和二-烷基氨基、單-和二-芳氨基、(芳基)烷基氨基、(烷基)芳氨基、酰胺基、單-和二-烷基酰胺基和單-和二-芳基酰胺基，

R₃選自：烷基、芳基、芳基烷基和雜芳基，

R₄和R₅各自獨立地選自：H、羥基、氨基、硝基、酰胺基、鹵素、烷基、鏈烯基、烷氧基、單-和二-烷氧基烷基-、烷氧基烷基、鹵代(C₁-C₆烷基)-、二鹵代烷基-、三鹵代烷基-、環烷基、環烷基-烷基-、芳基、烷基-芳基、芳基-烷基-、硫代烷基、烷基-硫代烷基、鏈烯基、羥基-烷基-、氨基烷基-、-C(O)OR₇、-C(O)NR₈R₉、-烷基-C(O)NR₈R₉、-NR₁₀R₁₁和N₁₀R₁₁-烷基，或R₄和R₅與它們所附著的碳一起，形成5-10個原子的雜芳基或雜環基團，其包含氫原子、1-9個碳原子和1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子，其中環中的氮可以與(C₁-C₄)烷基形成N-氧化物或季基團；

R₇、R₈和R₉各自獨立地選自：H、(C₁-C₆)烷基、苯基和芐基；且

R₁₀和R₁₁各自獨立地選自：H和(C₁-C₆)烷基。

2.權利要求1的方法，其中R₁選自：單-和二-烷氧基烷基和N，N-二芳基酰胺基。

3.權利要求2的方法，其中R₁選自：二甲氧基甲基、二乙氧基甲基和N，N-二苯基酰胺基。

4.權利要求1的方法，其中R₂是甲基。

5.權利要求1的方法，其中用選自SO₃·Pyr和R₃SO₂X的化合物磺化式(V)化合物，其中R₃選自：烷基、芳基、芳基烷基和雜芳基，且X是鹵素。

6.權利要求1的方法，其中R₃選自：烷基和芳基烷基。

7.權利要求1的方法，其中R₃選自：甲基和甲苯甲酰基。

8.權利要求1的方法，其中在有堿存在下，磺化式(V)化合物。

9.權利要求8的方法，其中所述堿選自：三乙胺、1，4-二氮雜二環[2，2，2]辛烷和DMAP。

10.權利要求1的方法，其中在磺化之前，任選地去除至少部分解離酶。

11.權利要求1的方法，其中通過用水洗滌，從反應混合物去除式(VI)化合物。

12.權利要求1的方法，其中通過使式(VI)化合物與有機酸的鹽反應，以產生式(IV)化合物，對式(VI)化合物進行手性反轉。