[發明專利]具有TIE2（TEK）抑制活性的嘧啶化合物

無效

• 申請號: 200680007855.0
• 申請日: 2006-01-27
• 公開（公告）號: CN101137652A
• 公開（公告）日: 2008-03-05
• 發明（設計）人: C·D·瓊斯;R·W·A·盧克;W·麥克考爾
• 申請（專利權）人: 阿斯利康（瑞典）有限公司
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12;C07D413/12;C07D413/14;C07D405/12;C07D403/12;C07D403/14;C07D401/12;C07D239/48;C07D239/42;A61K31/505;A61K31/506;A61P35/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 馬崇德;李連濤

1.式I化合物：

其中R^y為基團NR¹R²，R^x為基團R^3a和R^z為基團R^4a，

或者R^x為基團NR¹R²和R^y為基團R^4b和R^z為基團R^3b，其中

R¹和R²獨立地選自氫、(1-6C)烷基磺酰基、苯基(CH₂)_u-，其中u為0、1、2、3、4、5或者6、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、(3-6C)環烷基(CH₂)_v-，其中v為0、1、2、3、4、5或者6，或者5元或6元雜芳基環，或者R¹和R²與它們連接的氮原子合起來表示任選含有另一選自N或者O的雜原子的飽和或者部分飽和3～7元雜環；

其中任何(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷酰基和(3-6C)環烷基基團任選被一個或者多個獨立地選自以下的基團取代：氟、羥基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或者二(1-6C)烷基氨基、氨基甲酰基、單(1-6C)烷基氨基甲酰基、二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、-N(R^d)C(O)(1-6C)烷基，其中R^d為氫或者(1-6C)烷基、飽和或者部分飽和的3～7元雜環或者5或者6元雜芳基環；

其中(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基，以及單(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、單(1-6C)烷基氨基甲酰基、二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基和/或-N(R^d)C(O)(1-6C)烷基的(1-6C)烷基任選被一個或者多個羥基取代；

其中R¹和/或R²內的任何苯基任選被一個或者多個獨立地選自以下的基團取代：鹵素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或者二(1-6C)烷基氨基，其中(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任選被一個或者多個獨立地選自羥基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或者二-(1-6C)烷基氨基的基團取代；

和其中R¹和/或R²內的任何雜環或者雜芳基環任選獨立地被一個或者多個以下基團取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、飽和或者部分飽和的3～7元雜環或者-C(O)(CH₂)_zY，其中z為0、1、2或者3，和Y選自氫、羥基、(1-4C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基或者飽和或者部分飽和的3～7元雜環；

和條件是，當R¹和/或R²為(1C)烷酰基基團時，那么該(1C)烷酰基不被氟或者羥基取代；

R^3a和R^4a獨立地選自氫、(1-6C)烷基或者(1-6C)烷氧基，

其中(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任選被一個或者多個獨立地選自以下的基團取代：氟、羥基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或者二(1-6C)烷基氨基、氨基甲酰基、單(1-6C)烷基氨基甲酰基或者二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、飽和或者部分飽和的3～7元雜環或者5或6元雜芳基環，其中所述雜環和雜芳基環任選獨立地被一個或者多個以下基團取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、羥基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或者二(1-6C)烷基氨基或者飽和或者部分飽和的3～7元雜環；

或者R^3a和R^4a中之一如上所定義和另一個表示如上所定義的基團-NR¹R²，

R^3a選自氫、(1-6C)烷基或者(1-6C)烷氧基，其中(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任選被一個或者多個獨立地選自以下的基團取代：氟、羥基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二(1-6C)烷基氨基、氨基甲酰基、單(1-6C)烷基氨基甲酰基或者二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、飽和或者部分飽和的3～7元雜環或者5或6元雜芳基環，其中所述雜環和雜芳基環任選獨立地被一個或者多個以下基團取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、羥基、氨基、單(1-6C)烷基氨基或者二(1-6C)烷基氨基或者飽和或者部分飽和的3～7元雜環；

或者R^3b表示如上所定義的基團-NR¹R²；

R^4b選自氫、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基或者(3-7C)環烷基；

A表示芳基或者選自以下的5或6元雜芳基環：呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、或者1，3，5-三嗪基；

R⁵選自環丙基、氰基、鹵素、(1-6C)烷氧基或者(1-6C)烷基，其中(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任選被氰基或者被一個或多個氟取代；

n為0、1、2或者3；

L相對于乙炔基基團的連接點連接在環A的間位或者對位上，并且表示-N(R⁸)C(O)N(R⁹)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-，

其中Z為直接鍵、-O-或者-N(R⁸)-，

其中x和y獨立地為0、1、2或者3，條件是x+y＞0并且＜4，

其中R⁸和R⁹獨立地表示氫或者(1-6C)烷基，

其中R^a和R^b獨立地表示氫或者(1-6C)烷基，或者R^a和R^b與它們連接的碳原子合起來表示(3-6C)環烷基；和

其中R^a和R^b中的(1-6C)烷基任選被鹵素、氰基、羥基或者飽和或部分飽和的3～7元雜環取代，

B表示(3-7C)環烷基環、飽和或者部分飽和的3～7元雜環、芳基或者5或6元雜芳基環；或者任選含有1、2、3或者4個獨立地選自N、O和S的雜原子并且為飽和、部分飽和或者芳香性的8、9或者10元二環基團；

R⁶選自鹵素、羥基、氨基、單(C1-6烷基)氨基、二-(C1-6烷基)氨基、氰基、氧代、(3-7C)環烷基環、飽和或者部分飽和的3～7元雜環和-N(R^c)C(O)(1-6C)烷基，其中R^c為氫或者(1-6C)烷基；

或者R⁶選自(1-6C)烷基、S(O)_p(1-6C)烷基(其中p為0、1或者2)或者(1-6C)烷氧基，

其中(1-6C)烷基、S(O)_p(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任選被一個或者多個獨立地選自以下的基團取代：氰基、氟、羥基、(1-6C)烷氧基、氨基、單(1-6C)烷基氨基、二(1-6C)烷基氨基、(3-7C)環烷基環或者飽和或部分飽和的3～7元雜環；和

其中所述(3-7C)環烷基環和飽和或者部分飽和的3～7元雜環任選獨立地被一個或者多個選自(1-6C)烷基或者羥基(1-6C)烷基的基團取代；和

m為0、1、2或者3；

和當B為(3-7C)環烷基環、飽和或部分飽和的3～7元雜環或者飽和或部分飽和的8、9或者10元二環基團時，所述環和二環基團任選帶有1個或者2個氧代或者硫代取代基；

及其鹽或者溶劑化物。