[發(fā)明專利]β2腎上腺素能激動劑的肉桂酸鹽

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680007309.7
• 申請日: 2006-01-09
• 公開（公告）號: CN101137625A
• 公開（公告）日: 2008-03-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: L·E·韋爾農(nóng)
• 申請（專利權(quán)）人: 葛蘭素集團有限公司
• 主分類號: C07D215/26
• 分類號: C07D215/26;A61K31/4704;A61P9/00;A61P25/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉冬;韋欣華

本發(fā)明涉及β₂腎上腺素能激動劑的新的鹽。具體地講，本發(fā)明涉及下文定義的化合物(A)的新的結(jié)晶鹽。另外，本發(fā)明提供制備化合物(A)的所述結(jié)晶鹽的方法和包含所述結(jié)晶鹽的藥物組合物及其醫(yī)藥用途。

β₂腎上腺素能受體激動劑是公認(rèn)有效的治療肺病，例如哮喘和慢性阻塞性肺疾病(包括慢性支氣管炎和肺氣腫)的藥物。β₂腎上腺素能受體激動劑還可用于治療早產(chǎn)，以及潛在用于治療神經(jīng)性障礙和心臟疾病。

美國專利申請第60/535,784號和US2005/0159448Al(代理公司卷號P-177-US1)描述了下式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體：

其中：

R¹、R²、R³和R⁴各自獨立地選自氫、羥基、氨基、鹵素、-CH₂OH和-NHCHO，或者R¹和R²結(jié)合在一起選自-NHC(＝O)CH＝CH-、-CH＝CHC(＝O)NH-、-NHC(＝O)S和-SC(＝O)NH-；

R⁵和R⁶之一為[X-C_1-6亞烷基]_n-NR¹⁰R¹¹或C_1-6亞烷基-NR¹²R¹³，而R⁵和R⁶中的另一個選自氫、羥基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷基，其中C_1-4烷基任選被鹵素取代。

其中：

每個X獨立選自-O-、-NH-、-S-、-NHSO₂-、-SO₂zNH-、-NHC(＝O)-和-C(＝O)N?H-；

R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自獨立地為氫或C_1-4烷基；或者R¹⁰和R¹¹與它們所連接的氮原子一起，或者R¹⁰與它所連接的氮原子和相鄰C_1-6亞烷基的碳原子一起，或者R¹²和R¹³與它們所連接的氮原子一起，或者R¹²與它所連接的氮原子和相鄰C_1-6亞烷基的碳原子一起，形成具有5-7個環(huán)原子的雜環(huán)或雜芳環(huán)，其中所述環(huán)任選含有一個選自氧、氮和硫的額外雜原子，其中氮原子任選被-S(O)₂-C_1-4烷基取代；和

n為1、2或3；和

R⁷、R⁸和R⁹各自獨立地為氫或C_1-6烷基。

前面提及的美國申請中的化合物據(jù)說是有效的選擇性β₂腎上腺素能受體激動劑。

前面提及的美國申請中的實施例1是下述化合物：

5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮(以下稱為化合物A)，其可用以下結(jié)構(gòu)式(I)來表示：

我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)化合物A的某些新的鹽，即肉桂酸鹽、4-甲氧基肉桂酸鹽、4-苯基肉桂酸鹽和4-甲基肉桂酸鹽，在下文統(tǒng)稱為“本發(fā)明(的)鹽”。

因此，第一方面，本發(fā)明提供5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮的鹽，選自肉桂酸鹽、4-甲氧基肉桂酸鹽、二-(4-苯基肉桂酸鹽)和4-甲基肉桂酸鹽。

本發(fā)明還提供上述式(I)化合物的鹽，其中所述鹽選自肉桂酸鹽、4-甲氧基肉桂酸鹽、二-(4-苯基肉桂酸鹽)和4-甲基肉桂酸鹽。

在一個實施方案中，本發(fā)明提供5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮的肉桂酸鹽。