[發明專利]用于診斷NSCLC的GITR抗體

無效

• 申請號: 200680006891.5
• 申請日: 2006-01-19
• 公開（公告）號: CN101133167A
• 公開（公告）日: 2008-02-27
• 發明（設計）人: B·泰歇;S·尚卡拉;B·羅伯茨
• 申請（專利權）人: 根茨美公司
• 主分類號: C12Q1/68
• 分類號: C12Q1/68;G01N33/53
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 胡國群

交叉參考相關申請

本申請根據35U.S.C.§119(e)要求來自2005年1月19日提交的美國臨時專利申請系列號60/645,349的權益，該申請以其全文在此引用作為參考。

技術領域

本發明涉及用于人的癌癥和相關惡性腫瘤的治療、診斷和篩選方法的組合物和方法。

背景

盡管在醫學研究中取得了眾多的進步，但癌癥在美國仍然是第二大死亡原因。在工業化國家，大致5個人中有一個將死于癌癥。臨床護理的傳統模式，例如手術切除、放療和化療，具有相當高的失敗率，尤其是對于實體瘤。失敗的發生是因為初始的腫瘤是無應答性的，或因為由于在原始位置上的再生長和/或轉移而引起的復發。

肺癌是世界范圍內最常見的惡性腫瘤之一，并且是男性中的第二大癌癥死亡原因。參見，American?Cancer?Society，Cancer?facts?andfigures，1996，Atlanta。在1997年診斷了大約178,100例肺癌新病例，占癌癥診斷的13％。在1997年發生了據估計的160,400例由于肺癌而造成的死亡，占所有癌癥死亡的29％，這使肺癌比乳腺癌、前列腺癌和結腸直腸癌的總和更為致命。Jemal，A.等人(2004)CancerStatistics?2004，CA：A?Cancer?Journal?for?Clinicians?53：5-26。肺癌的一年存活率已從1973年的32％增加至1993年的41％，這主要歸因于手術技術的提高。所有階段一起的5年存活率只有14％。對于當疾病仍然限定在局部時檢測出的病例，存活率為48％，但只有15％的肺癌能如此早地被發現。

在肺癌的各種形式中，非小細胞肺癌(NSCLC)占每年所有新肺癌病例的大約80％。小細胞肺癌是肺癌中最惡性和生長最快的形式。原發性腫瘤通常對化療具有應答性，但接下來是廣泛的轉移。診斷時的平均存活時間為大約1年，5年存活率為5％。對于診斷為NSCLC的患者，手術切除提供了有意義的存活的唯一機會。

有5種類型的非小細胞肺癌：鱗狀細胞癌、腺癌、大細胞癌、腺鱗癌和未分化癌。腺鱗癌始于在顯微鏡觀察下時看起來扁平的細胞。未分化的癌細胞看上去與正常細胞不一樣且不可控制地增殖。鱗狀細胞癌是最常見的肺癌類型。其從襯在氣道里的細胞發生而來。腺癌從產生粘液(痰)的腺細胞或分泌細胞發生而來。如此命名大細胞肺癌是因為在顯微鏡下觀察這些細胞時其看起來巨大且為圓形。

非小細胞肺癌的特征還在于四個臨床階段。I期是是非常局部化的癌癥，在淋巴結中無癌癥。II期癌癥已擴散至在受影響的肺的上部的淋巴結。III期癌癥已擴散至癌癥開始的部位的附近。其可以是胸壁，肺的遮蓋物(胸膜)、胸的中部(縱隔)或其他淋巴結。IV期癌癥已擴散至身體的另外部位。

正在開發幾種抗體療法以治療肺癌。西妥昔單抗和吉非替尼(gifitinib)經美國食品與藥品管理局批準用于這些癌癥。西妥昔單抗與化療的組合已為NSCLC患者提供了一些益處但仍需要進一步的試驗。Kelly，K.等人(2003)Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.22：644。

因此，仍需要NSCLC的有效治療方法。本發明滿足了這一需要，并且還提供了相關的優點。

本發明的公開內容

本發明提供了方法，其用于幫助細胞狀況的診斷，用于鑒定和/或區分正常細胞和贅生性細胞，以及用于鑒定在受試者中可逆轉瘤形成和/或改善與贅生性細胞存在相關的癥狀的潛在治療劑。

因此，本發明的實施方案旨在通過篩選表1中鑒定的差異表達的基因的存在來診斷細胞狀況的方法。在一個方面，所述基因的差異表達是上皮來源的細胞的贅生性狀態例如非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和結腸癌的指示。可通過任何合適的方法來檢測表達，包括例如，通過檢測從所述基因轉錄的mRNA的量或者通過轉錄自所述基因的mRNA的逆轉錄而產生的cDNA的量或者由所述基因編碼的多肽或蛋白質的量。可通過抽樣原則(sample?basis)對樣品施行這些方法，或可修改這些方法以進行高通量分析。此外，可就轉錄物或所表達的基因產物的存在和量來檢索和分析數據庫，所述數據庫包含一定量的(quantitative)從細胞樣品分離的完整或部分的轉錄物或蛋白質序列。

本發明的另一個方面是篩選，以鑒定逆轉或治療瘤形成和腫瘤的治療劑，其中所述細胞和/或腫瘤的特征在于表1中鑒定的多肽或蛋白質的差異表達。所述方法包括將先前鑒定為具有該基因型的細胞與有效量的潛在試劑接觸，并檢定贅生性狀況的逆轉。