[發明專利]通過與1,1'－聯萘－2,2'－二酚形成包合絡合物制備2－(2－吡啶基甲基亞硫?；?－苯并咪唑光學活性衍生物的方法

無效

• 申請號: 200680006871.8
• 申請日: 2006-02-22
• 公開（公告）號: CN101133049A
• 公開（公告）日: 2008-02-27
• 發明（設計）人: L·科皮;R·貝倫格爾邁莫;Y·加桑斯紀廉;J·梅德拉諾魯佩雷斯
• 申請（專利權）人: 埃斯特維化學股份有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/4439;A61P1/04
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 李華英

1.一種制備式(I)外消旋化合物或其鹽、以及其溶劑化物的各個基本上純凈的對映體的方法，所述溶劑化物包括水合物，

其中，R₁、R₂和R₃是相同或不同的基團，其選自H、(C₁-C₃)-烷基、任選被一個或多個氟原子取代的(C₁-C₃)-烷氧基、以及(C₁-C₃)-烷氧基-(C₁-C₃)-烷氧基；并且R₄是選自H和任選被一個或多個氟原子取代的(C₁-C₃)-烷氧基的基團；其特征在于所述方法包括：

a)在胺和適宜溶劑的混合物中，用取代的[1，1′-聯萘]-2，2′-二酚的兩種對映體之一處理外消旋混合物形式的式(I)化合物，從而分離由式(I)化合物的一種對映體與取代的[1，1′-聯萘]-2，2′-二酚的一種對映體形成的包合絡合物；

b)用在水和有機溶劑的混合物中的用堿金屬的氫氧化物處理前述步驟中得到的包合絡合物，從而得到式(I)化合物的一種對映體的游離堿形式或其鹽形式，其中所述有機溶劑與水不混溶或幾乎不混溶；以及

c)如果得到了式(I)化合物對映體的游離堿形式，任選地，將其轉化為其鹽形式。

2.根據權利要求1所述的方法，其中所述取代的[1，1′-聯萘]-2，2′-二酚的所述對映體選自式(II)的(S)-(-)-[1，1′-聯萘]-2，2′-二酚和式(II′)的(R)-(+)-[1，1′-聯萘]-2，2′-二酚

3.根據權利要求1-2任意一項所述的制備方法，其中R₁是甲基；R₂是2，2，2-三氟乙氧基；并且R₃和R₄是氫。

4.根據權利要求1-2任意一項所述的制備方法，其中R₁和R₂是甲氧基；R₃是氫；并且R₄是二氟甲氧基。

5.根據權利要求1-2任意一項所述的制備方法，其中R₁是甲基；R₂是3-甲氧基-丙氧基；并且R₃和R₄是氫。

6.根據權利要求1-2任意一項所述的制備方法，其中R₁和R₃是甲基；并且R₂和R₄是甲氧基。

7.權利要求6中定義的化合物的制備方法，其中包合絡合物用式(II)的(S)-(-)-[1，1′-聯萘]-2，2′-二酚形成。

8.根據權利要求1-7任意一項所述的制備方法，其中步驟a)中所述的胺是叔胺。

9.根據權利要求8所述的制備方法，其中所述的叔胺是三乙胺。

10.根據權利要求1-9任意一項所述的制備方法，其中所述的溶劑是選自甲苯和二甲苯的芳香烴；或者是選自甲苯和二甲苯的芳香烴與選自己烷、環己烷和庚烷的(C₆-C₈)脂族烴的混合物。

11.根據權利要求1-10任意一項所述的制備方法，進一步包括將所述包合絡合物在適宜的溶劑中進行一次或數次選擇性結晶。

12.根據權利要求11所述的制備方法，其中所述溶劑是選自(C₁-C₄)乙醇；選自甲苯和二甲苯的芳香烴；以及選自甲苯和二甲苯的芳香烴與選自己烷、環己烷和庚烷的(C₆-C₈)脂族烴的混合物。

13.根據權利要求1-12任意一項所述的制備方法，其中步驟b)中所述的堿金屬氫氧化物選自氫氧化鈉和氫氧化鉀。

14.根據權利要求13所述的制備方法，其中所述堿金屬氫氧化物是氫氧化鈉。