[發(fā)明專利]用于治療和預(yù)防血栓形成疾病的香葉木素衍生物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680006765.X
• 申請日: 2006-02-28
• 公開（公告）號: CN101132788A
• 公開（公告）日: 2008-02-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: T·韋伯朗;A·呂潘;P·桑塞爾維斯特里－莫雷;M－O·瓦萊;M－F·鮑薩德;M·維日比茨基
• 申請（專利權(quán)）人: 瑟維爾實驗室
• 主分類號: A61K31/352
• 分類號: A61K31/352;A61P7/02
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所
• 代理人: 黃革生;凌立

本發(fā)明涉及香葉木素化合物在獲得旨在預(yù)防和/或治療血栓形成疾病，以及具有血栓形成風(fēng)險的疾病的藥物組合物中的應(yīng)用。

本發(fā)明具體涉及香葉木素化合物6，8-二烯丙基-5，7-二羥基-2-(2-烯丙基-3-羥基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，在獲得旨在預(yù)防和/或治療血栓形成疾病的藥物組合物中的應(yīng)用。

淤血的生理過程是由于偶然原因或更復(fù)雜的病理原因，由血管內(nèi)皮細(xì)胞的不利改變而觸發(fā)的。其目的是通過彼此不同但又彼此相關(guān)并依賴的兩個步驟阻斷和阻止血液逸出：初級淤血和血漿凝固。

初級淤血是應(yīng)急機(jī)制，涉及粘附于內(nèi)皮形成白色血栓或血小板栓的循環(huán)血小板。

其次，血小板栓通過形成血纖蛋白網(wǎng)而得到加強(qiáng)，所述的血纖蛋白在其網(wǎng)眼中包裹著聚集的血小板。不溶性的血纖蛋白從可溶性血漿蛋白質(zhì)———血纖蛋白原開始，在凝固系統(tǒng)的酶促活化級聯(lián)反應(yīng)的終產(chǎn)物凝血酶的作用下產(chǎn)生。

最后，血纖蛋白/血小板血栓通過血纖蛋白溶解現(xiàn)象被再吸收。實際上，由于其降低血管循環(huán)中血纖蛋白的量的能力，血纖蛋白溶解使機(jī)體能夠抵抗血栓形成并且破壞最初阻止出血的血栓。

血纖蛋白溶解主要涉及纖溶酶，其為一種將多聚血纖蛋白長鏈分解成D-二聚體的蛋白水解酶。該酶以酶原形式(纖溶酶原)存在于血漿中，所述纖溶酶原通過存在于血纖蛋白/血小板凝塊表面的多種絲氨酸蛋白酶活化為纖溶酶。這些絲氨酸蛋白酶具體地是，組織型纖溶酶原激活物(t-PA)，其基本是由活化的內(nèi)皮細(xì)胞所釋放，和尿激酶型纖溶酶原激活物(u-PA)，其以尿激酶前體形式的釋放更為普遍。

血纖蛋白溶解通過三成分系統(tǒng)進(jìn)行自身負(fù)調(diào)節(jié)，所述三成分系統(tǒng)包含纖溶酶抑制物(α₂-抗纖溶酶和α₂-巨球蛋白)、纖溶酶原激活抑制物(PAI-1或1型纖溶酶原激活物抑制物；PAI-2)和凝血酶激活的血纖蛋白溶解抑制物(TAFI)。

主要的纖溶酶原激活物抑制物是PAI-1。PAI-1蛋白屬于絲氨酸蛋白酶抑制蛋白(絲氨酸蛋白酶抑制物)超家族，是379個氨基酸的糖蛋白(47kDa)，缺乏半胱氨酸但卻富含甲硫氨酸殘基。PAI-1蛋白質(zhì)存在于血漿和血小板中，可由多種類型的細(xì)胞例如內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、肝細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和巨核細(xì)胞產(chǎn)生。PAI-1的活性部位位于蛋白質(zhì)C-末端的(Arg³⁴⁶-Met³⁴⁷)處，作用類似于組織型纖溶酶原激活物的假底物。因此PAI-1主要的靶蛋白是t-PA和u-PA。

從機(jī)體作為一個整體的角度來考慮調(diào)節(jié)淤血和血纖蛋白溶解的機(jī)制，PAI-1水平升高與靜脈和動脈形成血栓的風(fēng)險增加之間呈正相關(guān)。這種正相關(guān)被報道過，特別在源于靜脈或動脈血栓形成的疾病病例中，例如心肌梗死(Hamsten等人，Plasminogen?activator?inhibitor?in?plasma：risk?factorfor?recurrent?myocardial?infarction，1987，Lancet?2，3-9)、絞痛(Wieczorek等人，Tissue-type?plasminogen?activator?and?tissue?plasminogen?activatorinhibitor?activities?as?predictor?of?adverse?events?in?unstable?angina，1994，Am?J?Cardiol，74，424-429)、間歇性跛行、腦卒中綜合征、深靜脈血栓形成(Schulman等人，The?significance?of?hypofibrinolysis?for?the?risk?ofrecurrence?of?venous?thromboembolism，1996，Thromb?Haemose，75，307-611)、肺栓塞，以及血栓形成風(fēng)險提高的疾病，例如高血壓、高膽固醇血癥、糖尿病、肥胖癥、血液凝固的遺傳性異常或血液凝固的獲得性異常。