[發明專利]用于由局部缺血或局部缺血再灌注引起的心功能障礙或心肌損傷的預防或治療劑

無效

• 申請號: 200680005700.3
• 申請日: 2006-02-21
• 公開（公告）號: CN101128197A
• 公開（公告）日: 2008-02-20
• 發明（設計）人: 矢部千尋;巖田和實
• 申請（專利權）人: 株式會社三和化學研究所;矢部千尋
• 主分類號: A61K31/4188
• 分類號: A61K31/4188;A61P9/00;C07D491/107
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司
• 代理人: 程偉

技術領域

本發明涉及6-氟-2’，5’-二氧螺[苯并二氫吡喃-4，4’-咪唑烷]-2-氨甲酰的新醫藥用途。

背景技術

已知作為由局部缺血或局部缺血再灌注引起的疾病，特別是由急性冠狀動脈綜合征引起的心臟病和心臟死亡如心肌梗塞和心絞痛，其在許多情況中具有預后不良。這些疾病的藥物治療限于血壓控制和血液動力學的控制或維持，如血栓溶解，并且不存在用于保護心臟或心肌的基礎治療劑。

在日本，冠狀動脈病(coronary?aretery?disease)的數量逐年遞增，且我們國家局部缺血性心臟病手術病例的數量在2000年已經超過了20000例。作為用于局部缺血性心臟病的冠狀動脈重建術的方法，已實施內部療法的經皮穿過(血管)腔壁的冠狀動脈成形術(PTCA)和通過外科手術的冠狀動脈旁路移植術(CABG)。其目的是防止發展成心肌梗塞和突發性心臟死亡，和提高生命預后。據說通過PTCA的再灌注治療是有效的，但是在許多病例的早期呈現出再狹窄和再梗塞。當病態導致末期局部缺血性心肌病時，采用心臟移植，但是在我們國家，移植的應用非常困難，并且心臟移植中捐獻者的缺乏在全球水平上都是嚴重的問題。

作為目前的藥物治療，已經嘗試給藥抗高血壓藥如鈣阻斷劑和血管緊張素受體阻斷劑，或高脂血癥藥如HMG-CoA還原酶抑制劑，其是用于引起局部缺血性心臟病的高血壓、高脂血或動脈粥樣硬化的治療劑，來防止冠狀動脈狹窄和梗塞。然而，目前沒有發現這些藥物治療的可靠有效性。此外，當病態導致心力衰竭時，據說強心劑是有效的，但是提高了心肌的工作負荷，并且效果是暫時的。因此，當急性心肌梗塞或心律不齊導致急性冠狀動脈綜合征時，不存在有效的治療劑，并且除了早期再灌注的進行，通過保護心肌的藥物治療的干預是必要的。然而，在早期再灌注的進行中，在局部缺血持續和心肌細胞損傷變得明顯時進行再灌注的情況中，沒有修復心肌損傷，而在一些情況中卻惡化了(再灌注心肌損傷)。為此，相當關注怎樣防止局部缺血或局部缺血再灌注損傷的問題。作為心肌局部缺血或局部缺血再灌注損傷產生的發病機理，之前已經廣泛提出了胞內ATP缺乏理論、Ca超負荷理論和自由基理論。

此外，在用于心臟瓣膜疾病的瓣膜替換術或瓣膜成形術中，或在先天性心臟異常(室間隔缺損、房間隔缺損、肺動脈狹窄等)的治療中，進行使用人造心臟和肺的體外循環的心臟直視手術。因為心肌在該心臟直視手術過程中是氧缺乏狀態，因此限制手術時間以防止心肌壞死。此外，因為在心臟直視手術后(局部缺血再灌注損傷)由心臟直視手術負荷或再灌注損傷產生的嚴重心律不齊或心臟收縮功能降低(心力衰竭狀態)，給予抗心律不齊藥或強心劑是必要的，并且重癥監護室中嚴格監控的必要性變成心臟直視手術中的大問題。

最近，報道了是醛糖還原酶抑制劑的唑泊司他(zopolrestat)改善了糖尿病性心肌病變患者心功效(Johnson?BF：Diabetes?Care?27，448，2004)。然而，此后，由于諸如肝功能紊亂的副作用的呈現，已經停止了唑泊司他的藥物研發。

另一方面，本申請公司發現的(2S，4S)-6-氟-2’，5’-二氧螺[苯并二氫吡喃-4，4’-咪唑烷]-2-氨甲酰(俗稱：非達司他(fidarestat)，生產編號：SNK-860)已開發作為具有強烈醛糖還原酶抑制活性和即使長期服用時具有高安全性的化合物，目前，全世界進行作為用于糖尿病性神經病變的治療劑的臨床測試。

關于非達司他，日本專利申請公開(JP-A)No.61-200991中描述了在糖尿病性神經病變中的用途，JP-A?No.6-135968中描述了在各種伴隨老化的疾病中的用途，JP-A?No.7-242547中描述了在單純型糖尿病視網膜病變中的用途，以及JP-A?No.8-231549中描述了在糖尿病角膜病變中的用途。此外，關于具有相似結構的乙內酰脲衍生物，JP-ANo.4-173791中描述了在循環疾病中的用途，但是在Journal?ofTechnical?Disclosure?2006-500058中報道的，非達司他不具有這種藥理學功效。

專利文獻1：JP-A?No.61-200991

專利文獻2：JP-A?No.6-135968

專利文獻3：JP-A?No.7-242547

專利文獻4：JP-A?No.8-231549

專利文獻5：JP-A?No.4-173791

非專利文獻1：Johnson?BF：Diabetes?Care?27，448，2004