[發明專利]不含羅蘇伐他汀烷基醚的羅蘇伐他汀及其鹽以及制備它們的方法

無效

• 申請號: 200680005642.4
• 申請日: 2006-02-22
• 公開（公告）號: CN101128437A
• 公開（公告）日: 2008-02-20
• 發明（設計）人: V·尼達姆－希爾德謝姆;A·巴拉諾夫;N·申卡
• 申請（專利權）人: 特瓦制藥工業有限公司
• 主分類號: C07D239/42
• 分類號: C07D239/42
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉冬;鄒雪梅

相關申請

本申請要求了以下申請的權益：2005年2月22日提交的美國臨時申請No.60/655,580；2005年4月28日提交的美國臨時申請No.60/676,388；2005年10月3日提交的美國臨時申請No.60/723,491；2005年10月4日提交的美國臨時申請No.60/723,875；2005年11月2日提交的美國臨時申請；2005年12月15日提交的美國臨時申請No.60/751,079；2006年1月19日提交的美國臨時申請No.60/760,506；和2006年1月25日提交的美國臨時申請No.待定(Awaited)(檔案號(Attorney?Docket)No.1662/71804))。

發明領域

本發明涉及含低水平烷基醚雜質的羅蘇伐他汀及其鹽和中間體，以及制備其的方法。

發明背景

羅蘇伐他汀鈣的化學名稱為(7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰氨基)嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羥基-(E)-6-庚烯酸鈣鹽)，具有下面的化學式：

羅蘇伐他汀鈣

羅蘇伐他汀鈣為HMG-CoA還原酶抑制劑，由Shionogi開發，每日口服一次，用于治療高脂血癥(Ann?Rep，Shionogi，1996；Directcommunications，Shionogi，8?Feb?1999?&?25?Feb?2000)。羅蘇伐他汀鈣為超級他汀類藥物(superstatin)，與第一代他汀類藥物相比，其更有效地降低LDL-膽固醇和甘油三酯。

羅蘇伐他汀鈣以名稱CRESTOR上市用于治療哺乳動物如人。根據CRESTOR的制造者的建議，其每日給藥劑量為約5mg-約40mg.

USRE專利No.37,314公開了羅蘇伐他汀鈣的制備，其中除去中間體1的醇保護基團R₂，

中間體1

中間體2

得到中間體2的步驟通過采用氫氟酸溶液來進行。但是，工業規模使用氫氟酸有些問題，因為其有很強的腐蝕性和很高的吸入毒性；還應避免與玻璃或金屬接觸。

美國專利No.05/222,415中公開了另外的除去中間體1的甲硅烷基保護基團的方法。按照該申請的公開，采用甲磺酸的甲醇溶液代替氫氟酸；但是，該方法會導致終產物被羅蘇伐他汀-鈣-甲基醚雜質污染，如實施例4中所示例。

羅蘇伐他汀-鈣-甲基醚

象任何合成化合物一樣，羅蘇伐他汀鈣會包含不同來源的的外來化合物或雜質。羅蘇伐他汀鈣或任何活性藥學成分(API)中的這些雜質是不希望有的，在極端的情況下，甚至可能會對用包含API的劑型治療的患者有害。

在API中的雜質可來自API自身的降解，其與API在儲存過程中的穩定性相關，還可來自生產過程包括API的化學合成。過程雜質包括未反應的起始原料、包含在起始原料中的化學衍生物雜質、合成反應副產物及降解產物。

API儲存過程中的穩定性為API貯存期的重要因素，其會影響到API的商業化性能。得自生產過程中的API純度也會影響到API的商業化性能。在商業生產過程中引入的雜質必須被限制在很小的量，優選基本上不存在。例如，API生產的ICH?Q7A指導方針要求通過在生產過程中規定原材料的質量、控制程序參數如溫度、壓力、時間和化學計量比率，包括純化步驟如結晶、蒸餾和液-液萃取來保持過程雜質低于設定限。

在API生產過程中的特定階段，必須分析純度，因為化學反應的產物很少為符合藥用標準的具有足夠純度的單一化合物。在大多數情況下，反應的副產品和副產物以及在反應中添加的試劑也會存在于產物混合物中。通常，用HPLC或TLC分析API以確定是否適于繼續加工及最后用于藥用產品。API無需絕對純凈，通常難以達到理論上的理想絕對純度。但是，要設定純度標準以確保API盡可能不含雜質，從而能盡可能安全地用于臨床。如上所述，在美國，食品和藥品管理局指導方針推薦一些雜質的量要限制低于0.1％。