[發明專利]喜樹堿亞單元的新合成

無效

• 申請號: 200680005619.5
• 申請日: 2006-02-14
• 公開（公告）號: CN101128467A
• 公開（公告）日: 2008-02-20
• 發明（設計）人: 勒內·彼得斯
• 申請（專利權）人: 霍夫曼－拉羅奇有限公司
• 主分類號: C07D491/04
• 分類號: C07D491/04;C07D491/22
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司
• 代理人: 柳春琦

生物堿喜樹堿(CPT，3)，是于1958年由Wani和Wall從中國樹喜樹(Camptotheca?accuminata)中分離出來的，表現出有力的抗增殖活性(M.E.Wall?in?Chronicles?of?Drug?Discovery，D.Lednicer(Ed.)，Am.Chem.Soc.：Washington?D.C.，1993；Vol.3，p.327)。五環骨架結構，也是由Wani和Wall在其發現8年之后確定的，含有高度親電子性的α-羥基-δ-內酯環(環E，方案1)，該內酯環含有叔醇形式的唯一立體中心。

方案1

盡管由于其在堿性和中性介質中快速水解成為開鏈的羧酸酯形式(4，方案1)而導致的缺點，但對于開發新抗癌藥，CPT繼續用作有吸引力和有前途的引導結構(參見，例如C.J.Thomas，N.J.Rahier，S.M.Hecht，Bioorg.Med.Chem.2004，12，15851604)。

盡管為了開發喜樹堿及其衍生物的實際合成而進行了大量嘗試，但是直到現在也未得到真正有效的合成。這主要是由于目前已知的合成路徑遭受到非常低的收率、昂貴或商業上不能獲得的試劑，或高毒性的試劑的問題，這可以導致健康危害和環境問題。大多數目前合成路線的另一個主要缺點在于在反應工序過程中廣泛需要柱色譜。

本發明通過為雙環“DE-Fragment”(s.技術術語用的方案1)提供新的合成路線，所述的雙環“DE-Fragment”在CPT及其衍生物合成中是關鍵的中間體，而解決此問題。根據本發明的合成是基于簡單的、容易獲得的和無害的原料和試劑，并且使用直接的羰基化學。此外，根據本發明的合成避免了費力的色譜，因此提供提高收率的所需產物。

具體而言，本發明提供一種用于制備式(1)化合物的方法，

其中

a)式(I)化合物

在式HNR²R³的胺存在下反應，得到式(II)化合物，

b)所述的式(II)化合物在乙基-堿存在下進一步反應，得到式(III)化合物，

c)所述的式(III)化合物進一步與式(IV)化合物反應，

得到式(V)化合物，

d)所述的式(V)化合物在臭氧存在下進一步反應，得到式(VI)化合物，

e)所述式(VI)化合物在式(VII)化合物和堿存在下進一步反應，

得到式(VIII)化合物，

f)所述的式(VIII)化合物在二(C₁-C₆)-烷基甲酰胺二(C₁-C₆)-烷基縮醛或式(R⁷R⁸N)₃-CH的化合物存在下進一步反應，得到式(IX)化合物，

g)所述式(IX)化合物在乙酸銨存在下進一步反應，得到式(X)化合物，

h)所述的式(X)化合物在堿金屬氫硼化物和稀土金屬鹽存在下進一步反應，得到式(XI)化合物，

和

j)所述的式(XI)化合物的濃無機酸存在下進一步反應，得到式(1)化合物；

其中

R，R¹，R⁷和R⁸相互獨立地為(C₁-C₆)-烷基；

R²，R³和R⁴獨立地表示(C₁-C₆)-烷基和(C₃-C₇)-環烷基；和

R⁵和R⁶都是相同或不同的(C₁-C₆)-烷基，或芳基。

如本文所用的術語“(C₁-C₆)-烷基”是指直鏈或支鏈烴，含有1至6個，優選1至4個碳原子，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，2-丁基，叔丁基等。