[發明專利]無定形鹽酸樂卡地平

無效

• 申請號: 200680005495.0
• 申請日: 2006-02-24
• 公開（公告）號: CN101124204A
• 公開（公告）日: 2008-02-13
• 發明（設計）人: A·萊奧納蒂;G·莫塔;F·伯拉蒂
• 申請（專利權）人: 瑞蔻達蒂愛爾蘭有限公司
• 主分類號: C07D211/90
• 分類號: C07D211/90;A61K31/435;A61P9/12
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司
• 代理人: 陳文青

技術領域

本發明提供一種高純度無定形鹽酸樂卡地平、及其制備方法。

背景技術

樂卡地平(甲基1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙基1，4-二氫-2，6- 二甲基-4-(3-硝基苯基)吡啶-3，5-二羧酸酯)是一種高親脂性的二氫吡啶鈣拮抗劑，其 作用時間長，脈管選擇性高。樂卡地平的生物活性源自其能競爭拮抗L型鈣通道的二 氫吡啶亞基。

樂卡地平可作為抗高血壓藥。樂卡地平通過阻斷動脈平滑肌的鈣通道，減少外周 血管阻力而降低血壓，樂卡地平不會減弱心肌收縮力，僅偶爾出現輕度反射性心動過 速，且一般時間短暫。樂卡地平已被批準用于治療高血壓，自1996年以來已在幾個歐 洲國家中用商標名Zanidip^TM銷售。

樂卡地平鹽酸鹽可從Recordati?S.p.A.(意大利米蘭)購買。制備鹽酸樂卡地平 的方法，以及將樂卡地平拆解成各對映體的方法的描述可見美國專利(或申 請)US4705797、US5767136、US4968832、US5912351、US5696139、US2003/0069285和 US2003/0083355。

US4705797描述了一種制備樂卡地平的方法，該方法的最后一步是1，1，N-三甲基 -N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙基α-乙酰基-3-硝基肉桂酸酯與3-氨基丁烯酸甲酯 之間的環化。樂卡地平可用含HCl和NaCl的水結晶以其鹽酸鹽形式析出。然而，此方 法費錢、費時，而且鹽酸樂卡地平產率較低。該產品是一種粗制的成分不確切的混合 物，主要是無定形鹽酸樂卡地平，但含有1-2％的鹽酸樂卡地平結晶。產品的水合率 約為0.3∶1至0.5∶1，含鹽酸樂卡地平低于95％(包括體晶形式)。

這樣的產品對于在藥物組合物中使用純度太低，需要進一步純化，例如通過對不 同相進行層析后，方可適用。然而，用這些方法純化商業應用的成本太高和太費時。

本發明人及同事近年來發現，無定形組合物，特別是無定形樂卡地平游離堿，非 常適合用于含有蠟質的緩釋膠囊。因此，為了促進樂卡地平藥物組合物的開發，本技術 領域仍然需要適合配制藥物級制劑的無定形鹽酸樂卡地平。本技術領域還需要生產藥 物級無定形鹽酸樂卡地平的方法，這種方法要比現有技術制造無定形鹽酸樂卡地平的 方法更有效、可得到高純度、易于操作和易于將其加入藥物組合物中的口服劑型無定 形鹽酸樂卡地平、以及可以產業化規模實施。此外，所得無定形鹽酸樂卡地平與現有技 術的鹽酸樂卡地平相比，宜具有相似的或者改進的特性，例如，溶解度和生物利用度。

為了促進新的藥物組合物和固體劑型的開發，本發明人發現了一種改進的制備無 定形鹽酸樂卡地平的方法，此法快捷、簡單、非常適合產業化規模生產，并可得到高 純度的產品。用本發明方法制備的純化無定形鹽酸樂卡地平非常適合加入藥物組合物 和固體劑型中，尤其是含有蠟質作為釋放調節劑的緩釋藥物劑型中。

本發明人還發現，本發明的無定形樂卡地平優點是，當將其加入即釋型藥物組合 物中后，能改善該組合物的藥代動力學性能，迅速降低給予此藥病人的高血壓。在給 藥后的一段時間內無定形鹽酸樂卡地平開始發揮其活性降低血壓，這段時間顯著短于 給予結晶鹽酸樂卡地平后獲得療效所需要的時間。

發明概述

本發明提供一種高純度的無定形鹽酸樂卡地平。如本發明所述制備的無定形樂卡 地平是高純度的，與結晶鹽酸樂卡地平相比，其水溶性較好，給予病人后抗高血壓作 用起效更快。

本發明另一方面提供制備一種無定形鹽酸樂卡地平及其藥物組合物的方法，與結 晶鹽酸樂卡地平相比，這種無定形鹽酸樂卡地平及其藥物組合物溶解度改善、動力學 分布不同。在一具體實施方式中，本發明提供的制備無定形鹽酸樂卡地平的方法，包 括(a)在約30-50℃范圍的溫度下用有機溶劑溶解結晶鹽酸樂卡地平形成第一溶液， 將該第一溶液加入約1-20℃溫度范圍的水中形成沉淀，維持該沉淀于1-20℃溫度范 圍約4-24小時，然后回收無定形鹽酸樂卡地平。

在另一具體實施方式中，本發明提供一種制備無定形鹽酸樂卡地平的方法，該方 法包括：用有機溶劑溶解結晶鹽酸樂卡地平、快速蒸發該有機溶劑、和回收無定形鹽 酸樂卡地平的步驟。