[發明專利]用于加壓計量吸入器的包含螯合劑的藥物氣霧制劑

無效

• 申請號: 200680004725.1
• 申請日: 2006-02-13
• 公開（公告）號: CN101119706A
• 公開（公告）日: 2008-02-06
• 發明（設計）人: D·A·劉易斯;B·J·米金;M·戴爾卡內爾;F·皮維蒂
• 申請（專利權）人: 奇斯藥制品公司
• 主分類號: A61K9/12
• 分類號: A61K9/12;A61K9/72;A61K47/02;A61K31/573;A61K31/58;A61K31/4704
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 李華英

發明領域

本發明涉及穩定的藥物溶液制劑，其與適合氣霧劑給藥的加壓計 量吸入器(MDIs)一起使用。特別地，本發明涉及與加壓計量吸入器 (MDIs)一起使用的溶液，該吸入器適合用于包含活性成分的氣霧劑給 藥，其中活性成分對化學降解敏感，選自20-酮甾類和喹啉酮衍生物， 通過存在螯合劑而使該活性成分穩定。

發明背景

加壓計量吸入器是公知的用于通過吸入向呼吸道施用藥品的裝 置。

通常通過吸入遞送的藥物包括支氣管擴張劑例如β₂-激動劑和抗 膽堿能藥，皮質激素、抗白三烯藥、抗變態反應藥和其他可以有效通 過吸入施用的物質，因此增強了治療的效力并減少了副作用。

MDIs使用拋射劑將包含藥品的微滴作為氣霧劑排出到呼吸道中。

由于已知鹵代拋射劑例如含氯氟烴-通常稱作氟利昂或CFCs會 破壞臭氧層而被禁止，HFAs，特別是1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)和 1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA?227)是公認的最好的非-CFC類拋射劑 的候選者，已經公開了很多使用這種HFA拋射劑系統的醫藥氣霧制劑。 經MDIs氣霧施用的制劑可以是溶液或混懸液。溶液制劑的優點在于均 勻，因為活性成分和賦形劑完全溶解在拋射劑載體或其與適當共溶劑 例如乙醇的混合物中。溶液制劑也解決了與混懸液制劑有關的物理穩 定性問題，可以保證以更均勻一致的劑量施用。

近來已經將很多種類的活性成分重新配制成非CFC氟代烴類(HFC) 拋射劑和乙醇的溶液。

但是，應當注意的是，由于HFA類拋射劑較高的極性(特別是HFA 134a具有的介電常數D≥9.5，而CFC載體D≤2.3)，在這種類型 的制劑中，活性成分可能會有化學穩定性的問題并在貯存期間降解。 當將化合物溶解在制劑中時，化學降解是特別成問題的。

活性成分的化學降解可以通過很多機制來發生，最顯著的是通過 氧分子，在重金屬離子例如鋁、三價鐵或銅離子催化下的氧化降解， 和pH依賴性的水解或酯化現象。

結果，增強活性成分的穩定性的嘗試已經致力于在氣霧制劑中降 低pH和使重金屬離子的量最小。

對于降低pH，WO?94/13262提示了使用酸作為穩定劑來減少溶液 制劑中存在的活性成分與共溶劑和/或水之間的相互作用。大多數例子 涉及一種抗膽堿能藥-異丙托溴銨，所存在的一個例子是β₂-激動劑， 即非諾特羅。在該申請中使用有機和無機酸沒有差別，優選是有機酸。 在該申請人的WO?01/89480中，報道了通過不同量的HC1?1.0M或0.08M 穩定HFA?134a溶液制劑的穩定性數據，其中該溶液制劑包含β₂腎上 腺素能激動劑，特別是福莫特羅和鹽酸8-羥基-5-[(1R)-1-羥基 -2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2(1H)-喹啉 酮(TA?2005)。提到了磷酸但沒有舉例說明。

在一個共待決的申請中，該申請人指出，用高濃縮的磷酸可以更 好地穩定TA?2005(EP申請n°04011424.1)。

在WO?2003/087097中，描述了一種不含拋射劑的可吸入溶液或混 懸液，包含β₂-激動劑和抗膽堿能藥的組合。使用有機酸和無機酸來 調節pH。特別適當的無機酸的例子包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸和 /或磷酸。根據該文獻，特別優選使用鹽酸來調節pH。在WO?2004/004704 中描述了類似的制劑，涉及不含拋射劑的可吸入的溶液或混懸液，包 含抗膽堿能藥和PDE-IV抑制劑的組合。

為了使重金屬離子最小化，WO?00/78286(′286)和WO 00/30608(′608)建議使用具有惰性內表面的氣霧劑容器。

WO?96/40042披露了，在中性或堿性溶液中的曲安萘德水性制劑 會在痕量級金屬離子，特別是銅的催化下氧化降解，并建議使用EDTA 作為螯合劑和/或調節pH。在恒定pH和離子強度時，水溶液中曲安萘 德的消失率顯示了對緩沖液濃度的依賴性。甚至非常低水平的EDTA 就對降解具有很強的抑制作用。