[發(fā)明專利]含鹽酸坦索羅辛的控釋制劑

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680004526.0
• 申請日: 2006-02-10
• 公開（公告）號: CN101128190A
• 公開（公告）日: 2008-02-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 全泓烈;權(quán)度又;李鳳相
• 申請（專利權(quán)）人: 西梯茜生命工學(xué)股份有限公司
• 主分類號: A61K9/22
• 分類號: A61K9/22
• 代理公司: 北京潤平知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 周建秋;王鳳桐

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種含鹽酸坦索羅辛(tamsulosin?hydrochloride)的控釋制劑，更具體而言，本發(fā)明涉及一種不管體內(nèi)環(huán)境條件如何都能以零級速率釋放鹽酸坦索羅辛的控釋制劑。

背景技術(shù)

鹽酸坦索羅辛是一種對前列腺平滑肌具有選擇性的α-1阻斷劑。鹽酸坦索羅辛是對由良性前列腺增生引起的尿路梗阻性病變有治療作用的藥物。鹽酸坦索羅辛的日劑量通常是0.2-0.8mg。不同于其它的α-1阻斷劑如多沙唑嗪(doxazosin)和特拉唑嗪(terazosin)，鹽酸坦索羅辛對前列腺平滑肌的選擇性更高，對血管的作用微弱，因此大大地減少了諸如直立性低血壓的副作用的發(fā)生。盡管鹽酸坦索羅辛對前列腺平滑肌具有高度選擇性，但是由于其效力很高，所以要用很低的劑量。由于在體內(nèi)快速吸收導(dǎo)致的鹽酸坦索羅辛的血液濃度過分升高也會引起諸如直立性低血壓這樣的副作用。

考慮到這些問題，US?4,772,475公開了一種含鹽酸坦索羅辛的控釋制劑。根據(jù)該專利，鹽酸坦索羅辛與至少50重量％的選自晶態(tài)纖維素、甲殼質(zhì)和殼聚糖的單元形成(unit-forming)物質(zhì)混合。然后，向上述混合物中加入選自丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、及它們的混合物的控釋劑，然后造粒，制得含鹽酸坦索羅辛的緩釋顆粒。

然而，依照以上專利的控釋制劑沒有顯現(xiàn)出足夠的控釋性能。例如，在第一酸性溶液(pH值約1.2)中開始釋放后的一個(gè)小時(shí)內(nèi)，16.2-60.4％的藥物從所述制劑中釋放出來；當(dāng)在第一酸性溶液中釋放后在第二中性溶液(pH值約6.8)中進(jìn)行釋放時(shí)，在第二中性溶液中開始釋放后的一個(gè)小時(shí)內(nèi)，釋放出了超過90％的藥物(參見韓國專利申請No.10-2003-0015391)。

由于這些問題，用藥后的4個(gè)小時(shí)內(nèi)經(jīng)常發(fā)生鹽酸坦索羅辛的主要副作用，即直立性低血壓，而且8.4％(服用0.4mg鹽酸坦索羅辛?xí)r)和18.1％(服用0.8mg鹽酸坦索羅辛?xí)r)的病人產(chǎn)生諸如不正常射精這樣的副作用[處方藥參考手冊(Prescription?Drug?Reference)(PDR)，2002]。因此，需要設(shè)計(jì)一種能夠有效地控制鹽酸坦索羅辛釋放的緩釋制劑，即一種不管體內(nèi)環(huán)境如何都能以穩(wěn)定速率釋放藥物的緩釋制劑。更具體地講，重要的是，通過控制從胃到腸的釋放(通過以零級速率控釋)，減少由于鹽酸坦索羅辛在短時(shí)間內(nèi)大量吸收所引起的副作用。

大部分含有鹽酸坦索羅辛的常規(guī)緩釋制劑利用腸溶性聚合物來控制藥物的釋放。因此，在胃中就可能由于腸溶性聚合物而有效地維持藥物的釋放，但是過一段時(shí)間該制劑進(jìn)入小腸時(shí)，可能會存在由于腸溶性聚合物的溶解速度提高而造成大量藥物釋放的問題。也就是說，許多僅使用腸溶性聚合物來控制鹽酸坦索羅辛釋放的常規(guī)制劑，例如通過用含有腸溶性聚合物和鹽酸坦索羅辛的溶液或懸浮液來包覆核心材料而制成的制劑的問題在于，當(dāng)該制劑進(jìn)入小腸時(shí)，大量藥物同時(shí)釋放。

市售的含鹽酸坦索羅辛的產(chǎn)品(HarnalTM，Yamanouchi?Co.Ltd.；Flomax^TM，Boehringer?Ingelheim)也表現(xiàn)出明顯的pH依賴型藥物釋放特性。據(jù)報(bào)道，與進(jìn)食后服用相比，人在進(jìn)食前服用這些產(chǎn)品使生物利用率提高30％，血液中的藥物最高濃度(Cmax)升高40-70％(Physicians?Desk?Reference?2002)。該報(bào)道表明，進(jìn)食影響了胃腸道的活動(dòng)和含藥物制劑周圍的pH。

另外，許多市售緩釋產(chǎn)品用顆粒劑代替片劑這種最常用的藥劑類型，以易于控制藥物釋放。然而，通過制粒并包覆這些顆粒來生產(chǎn)這種顆粒型制劑的工藝復(fù)雜，沒有成本效益，并且需要特殊的設(shè)備來包覆顆粒。

發(fā)明內(nèi)容

因此，本發(fā)明的目的是提供一種含有鹽酸坦索羅辛的控釋制劑，該控釋制劑不管體內(nèi)pH如何都穩(wěn)定地釋放藥物，也就是從胃到小腸都以恒定速率(零級速率)釋放藥物。換句話說，本發(fā)明的目的是提供一種含有鹽酸坦索羅辛的制劑，該制劑更長時(shí)間地維持鹽酸坦索羅辛的效力，并減少由于短時(shí)間內(nèi)吸收大量的鹽酸坦索羅辛而引起的副作用，例如直立性低血壓和不正常射精。

為了實(shí)現(xiàn)該目的，本發(fā)明提供了一種含鹽酸坦索羅辛的控釋制劑，其中，該制劑含有：