[發(fā)明專利]用于提純降羥嗎啡酮化合物的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680004523.7
• 申請日: 2006-02-09
• 公開（公告）號: CN101115757A
• 公開（公告）日: 2008-01-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: U·魏格爾;U·科茨;I·弗雷費爾德
• 申請（專利權(quán)）人: 希萊格有限公司
• 主分類號: C07D489/08
• 分類號: C07D489/08;A61K31/00
• 代理公司: 永新專利商標(biāo)代理有限公司
• 代理人: 于輝

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種用于提純降羥嗎啡酮(noroxymorphone)化合物的方法。本發(fā)明還涉及一種用于制備純的降羥嗎啡酮，尤其是制備納曲酮和納洛酮，特別是制備純的納曲酮的方法。

背景技術(shù)

化學(xué)上將降羥嗎啡酮命名為7，8-二氫-14-羥基二氫降嗎啡酮(hydroxynormorphinone)或者α，β-二氫-14-羥基二氫降嗎啡酮(hydroxynormorphinone)，并且對應(yīng)于下式：

????????????????降羥嗎啡酮

例如，在DE?272?78?05中描述了降羥嗎啡酮化合物以及它們的制備方法。一個經(jīng)選擇的降羥嗎啡酮衍生物是被稱為納曲酮的化合物，它對應(yīng)于以下化學(xué)式：

????????納曲酮

納曲酮及其衍生物和鹽，例如納曲酮鹽酸鹽、溴化N-甲基納曲酮(甲基納曲酮)或納曲酮甲溴化物，是被特別地用于減少藥物濫用時的心理依賴的已知藥學(xué)活性化合物。例如，為了防止麻醉藥的副作用，使用納曲酮甲溴化物作為mu受體拮抗劑。納洛酮(CASNo.465-65-5)在氮原子上被烯丙基取代并且以類似的方式產(chǎn)生藥學(xué)活性。作為嗎啡衍生物，這些化合物由源自虞美人的嗎啡樣生物堿的前體來合成。因為這類結(jié)構(gòu)復(fù)雜的天然物質(zhì)的全合成非常復(fù)雜，所以通過提取法從植物中獲得用于合成降羥嗎啡酮化合物的起始原料。然而，植物(在目前的情況下為罌粟)的提取不能選擇性地獲得僅僅一種單獨的化合物，而是獲得許多結(jié)構(gòu)相似化合物的混合物。這些提取的化合物中許多化合物是有毒的，或者在進一步化學(xué)轉(zhuǎn)化期間，例如在生成羥嗎啡酮、降羥嗎啡酮和納曲酮的進一步合成過程中，能產(chǎn)生有毒的化合物。特別地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)成問題的雜質(zhì)是α，β-不飽和化合物，例如式(Ia)、(Ib)、以及(Ic)的化合物。

這些化合物的潛在前體，例如相應(yīng)的α-取代和/或β-取代醇，同樣可能作為雜質(zhì)存在于植物提取混合物中，它們可以隨后形成α，β不飽和化合物，例如式(Ia)、(Ib)和(Ic)的化合物。此外，以上述植物提取物為原料制備納曲酮的過程中可以形成進一步的α，β-不飽和毒性化合物，并且這樣的化合物可能引起突變、致畸和/或致癌。因此，已經(jīng)將納曲酮和納曲酮的衍生物中這些化合物的限值降低至100ppm，并且有時降低至10ppm。然而，對于以從植物中提取的原材料為起始物合成的產(chǎn)品，通常難以達到這種指標(biāo)。

發(fā)明內(nèi)容

現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將植物提取物(除了降羥嗎啡酮化合物以外，該植物提取物還含有相應(yīng)的α，β-不飽和化合物以及進一步的雜質(zhì)，或者在所選降羥嗎啡酮化合物合成中后續(xù)階段的產(chǎn)物)進行如下處理時，可以符合或者低于關(guān)于上述α，β不飽和化合物所提到的10ppm限值：(a)將該植物提取物進行反應(yīng)，使存在于混合物中的羥基轉(zhuǎn)化為離去基團，(b)任選再次除去這些離去基團，然后(c)將所得到的混合物進行選擇氫化。

步驟(a)和步驟(b)可能包括反應(yīng)物的分離，這兩個步驟的操作優(yōu)選在非水介質(zhì)中進行，同樣可在非醇介質(zhì)中進行。優(yōu)選在氫化之前除去離去基團。氫化，即步驟(c)，可以在非質(zhì)子溶劑的存在下進行，并且也可以在溫和條件下，在例如水和醇的質(zhì)子溶劑存在下進行。在氫化之后，可以通過水解另外除去仍然存在的任何離去基團。

由于將存在于混合物中的羥基轉(zhuǎn)化為離去基團[步驟(a)]并且任選隨后除去這些離去基團[步驟(b)]，因此一般約為1000ppm的量的存在于起始原料中的全部有害雜質(zhì)在氫化[步驟(c)]中被除去，甚至于通過HPLC也不再能將它們分析檢測到。

特別令人驚奇的是，由于對粗產(chǎn)品(即植物提取物)進行具有創(chuàng)造性的預(yù)處理，氫化進行得如此具有選擇性以致于事實上所有的有害副產(chǎn)物完全地被除去，同時在降羥嗎啡酮化合物中所需要的羥基由于離去基團的離去而再一次形成，而不需要將存在的酮基氫化或除去或轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基。通過對粗混合物的簡單氫化不能獲得如此高的純度。我們猜想，通過在步驟(a)或步驟(a)和(b)中的具有創(chuàng)造性的反應(yīng)，作為雜質(zhì)存在于植物提取混合物中的降羥嗎啡酮化合物的潛在前體(例如相應(yīng)的α-取代和/或β-取代醇)被改變到如此程度，以致于通過在步驟(c)中的氫化，這些前體或由此反應(yīng)所得的后續(xù)產(chǎn)物(例如消除產(chǎn)物)被轉(zhuǎn)變成亞甲基化合物。然而，本發(fā)明并不受此解釋的約束。