[發明專利]嗎啉化合物在防止細菌污染中的用途

有效

• 申請號: 200680003714.1
• 申請日: 2006-02-01
• 公開（公告）號: CN101111221A
• 公開（公告）日: 2008-01-23
• 發明（設計）人: J·萊恩;O·T·斯喬丁
• 申請（專利權）人: 辛克萊藥物有限公司
• 主分類號: A61K8/49
• 分類號: A61K8/49
• 代理公司: 北京北翔知識產權代理有限公司
• 代理人: 張廣育;姜建成

技術領域

本發明涉及防止在醫療設備和含流體的儲存產品上形成生物被膜。

背景技術

生物被膜被簡單描述為“包埋于有機聚合物基質中、附著于表面的微生物群落”(Carpentier，1993.J.Appl.Bacteriol.75：499-511)。所有生物被膜均含有三種基本成分：微生物、糖萼和表面。若除去這其中的一個組分，則生物被膜不能進一步發展。

生物被膜可由一種細菌菌種形成，但通常生物被膜由多種細菌菌種與真菌、藻類、原生動物、碎片和腐蝕產物組成。生物被膜可在幾乎任何暴露于細菌和一定量水的表面上形成。

細菌附著于合適的(生物或非生物)表面和隨后發展生物被膜的過程由W.Michael?Dunne?Jr，Clin?Microbiol?Rev.2002Apr；15(2)：155-66所綜述。細菌的附著由多個參數決定，包括細菌菌種、表面組成、環境因子和主要的基因產物。

簡而言之，生物被膜在細菌附著于水環境中的表面并且開始分泌帶有粘性的膠狀物質時形成，該膠狀物質可將其錨定在一系列物質如金屬、塑料、土壤顆粒、醫療植入物材料和組織等上。

初始粘附通過符合條件的表面(conditioned?surface)和浮游微生物的偶然相遇而出現。更進一步概括，細菌和非生物表面的初始粘附受非特異性(如疏水性)相互作用介導，而與活組織或失活組織的粘附卻通過特異性分子(凝集素、配體或粘附素)對接機制完成。這個階段是可逆的，由限定細菌細胞表面和符合條件的所研究表面之間的相互作用的物理化學參數所決定。

初始粘附之后，會出現錨定階段，其中結合松散的生物通過產生與表面結合的表多糖鞏固附著，由此不可逆轉地附著至該表面。

一旦細菌不可逆地附著，則開始進入生物被膜的成熟期。由于表面結合的生物活躍地復制(和死亡)，并且(由附著細菌產生的)胞外組分與鄰近環境中的有機和無機分子相互作用形成了糖萼，所以生物被膜的總體密度和復雜性升高。表多糖形成了糖萼(除水之外)的主要組分，大部分菌種中的糖萼主要是陰離子性的，還能捕獲養分并且保護細菌免于環境傷害。就被感染的生物醫療植入物而言，糖萼可包括附著于植入物的、來源于宿主的炎癥應答蛋白或基質蛋白如補體、血纖蛋白原和葡胺聚糖等。

生物被膜的生長潛力受限于鄰近環境中養分的可用性、這些養分向生物被膜內細胞的灌注以及廢物的除去。流過生物被膜的具有最佳水動力學的流體有助于最外層的生長和灌注而非侵蝕。調控生物被膜成熟的其它因素包括內部pH、氧灌注、碳源和滲透性。在臨界質量時達到動態平衡，此時，生長的最外層(距離表面最遠)形成了浮游生物。這些生物可自由地脫離生物被膜并在其它表面定居。由于缺乏養分或灌注、pH下降、pO₂下降或有毒代謝副產物的累積，距離表面最近的細胞開始休眠或死亡。

一旦錨定至表面，生物被膜微生物根據周圍的環境條件進行多種有害或有益反應(根據人類的標準)。表面微生物生物被膜每年在設備損壞、產品污染、能量損耗和醫學感染方面耗費掉數十億美元。殺傷細菌的常規方法(如抗生素和消毒)通常對于生物被膜細菌無效，這部分是由于糖萼的保護性。除去生物被膜細菌系統所需的大量抗微生物劑并不環保(并且可能不受環境法規允許)和在醫學上并不實用(原因在于殺傷生物被膜細菌所需的量也對患者有副作用)。

盡管對阻礙細菌附著的表面或表面包被物已有描述(例如Sheng?etal，Diagn.Microbiol.Infect.Dis.38：1-5)，但是并沒有開發出防止這種附著的表面或表面包被物(p1-11，Lappin-Scott?and?Costerton，Microbial?Biofilms?1995.Cambridge?University?Press)。因此，需要新的方法來控制生物被膜形成。

發明內容

本發明基于這樣一個認識：地莫匹醇(delmopinol)及其衍生物可用來防止或減少生物被膜的形成或確保生物被膜處于非病原性(非活性)狀態。這可應用到工業上，包括防止生物被膜在外科手術設備或水儲存或送遞設備上形成。

根據本發明的第一方面，具有式(I)的化合物或其鹽可用來防止或減少生物被膜在表面形成，或者防止或減少活微生物在表面生長，