[發明專利]具有自分解性的醫療用2液反應型粘合劑及醫療用樹脂

有效

• 申請號: 200680003634.6
• 申請日: 2006-01-31
• 公開（公告）號: CN101111272A
• 公開（公告）日: 2008-01-23
• 發明（設計）人: 中島直喜;玄丞烋;近田英一
• 申請（專利權）人: BMG株式會社
• 主分類號: A61L24/00
• 分類號: A61L24/00;C09J105/00;C09J103/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 陳昕

技術領域

本發明涉及外科手術時及其他情況下用于生物體組織的粘接、填充、防止粘連、止血等的醫療用粘合劑和醫療用樹脂。尤其涉及通過將第1液與第2液混合進行反應、固化，經過一定時間后分解、流動化的醫療用粘合劑和醫療用樹脂。

背景技術

作為醫療用、尤其是外科手術用的粘合劑，一直以來主要使用(1)氰基丙烯酸酯類粘合劑和(2)血纖蛋白膠。

(1)氰基丙烯酸酯類粘合劑

起初，它是以瞬間粘接金屬、塑料、橡膠、木材、陶瓷等為目的而使用的工業用或家用粘合劑，而作為醫療用途直到1968年也已開發出了約10種產品。這種粘合劑，利用以微量水分作為聚合引發劑使氰基丙烯酸酯單體聚合、固化，其聚合、固化迅速，且與生物體組織的粘接力高。但是，有時由于固化物缺乏柔軟性、堅硬而妨礙創傷治愈，另外，因其在生物體內難以分解，而易被包裹形成異物。而且，有報告因其在分解過程中生成甲醛而顯示出細胞毒性和/或組織傷害性。

(2)血纖蛋白膠

血纖蛋白原是利用生物體內的凝血機制，即通過凝血酶的作用形成不溶性血纖蛋白塊的粘合劑。血纖蛋白膠對生物體的適應性和便利性高，可廣泛應用于以防止外科手術后縫合部位等的出血、提高組織粘接/閉合為目的的場合。但是，由于該粘合劑粘接力相當低，故有時生成的血纖蛋白塊會從組織上剝落。進而，因其為血液制劑，故病毒感染也成為擔心的問題。

另一方面，近年來，提出了下述(3)～(6)這樣的外科用2液反應型粘合劑。

(3)醛化右旋糖苷-高分子量殼聚糖(專利文獻1)

提出了將醛化右旋糖苷的15重量％水溶液作為第1液、將高分子量殼聚糖(protasan^TMUPCL213，FMC生物高聚物)的2重量％或4重量％水溶液作為第2液的外科用2液反應型粘合劑。這里，醛基/氨基的摩爾比至少為3(唯一的獨立權利要求1)，根據表2和表1的數據，通過使醛基/氨基的摩爾比為6以上(由表2和1所得的計算值)，可在150秒內實現固化。另外，通過表3等顯示，其剪切粘接力也達到充分的數值，通過表8顯示，使用平均分子量為40萬以上的高分子量右旋糖苷時，可得到更佳的粘接力。

進而，根據說明書正文最后部分(4.肝臟止血)的記述，醛基/氨基的摩爾比為約13.6(表3的“DA6”)、混合液比例為1/1時的2液反應型粘合劑，作為大鼠肝臟的止血劑是有效的。根據表2，該粘合劑的固化時間為約15秒。

另外，根據表6和7及其相關說明，使用聚乙烯醇-乙烯胺接枝共聚物(PVALNH₂)的20重量％水溶液代替殼聚糖水溶液時，也可以獲得充分的粘接力。不過，所用共聚物的分子量和組成不明。而且固化時間也不清楚。

(4)膠束形成性的末端醛基聚合物-高分子量的聚烯丙胺(專利文獻2)

公開了具有末端醛基(分子量5500的聚乙二醇鏈片斷)-(分子量4000的聚乳酸片斷)結構的聚合物的膠束水溶液(pH5.0)作為第1液、高分子量(6萬以上)的多芳胺水溶液作為第2液的2液反應型“動物組織用粘合劑”。

作為第2液，可使用聚-L-賴氨酸的水溶液(表-3和表-5的RUN13-14，16)或殼聚糖水溶液(表-4)代替聚烯丙胺水溶液。另外，作為第1液，可使用氧化淀粉或氧化纖維素(段號0031)。但是，公開了聚-L-賴氨酸不能使用分子量為3萬的分子量較低的聚-L-賴氨酸，必須使用分子量為70萬的高分子量聚-L-賴氨酸(表-5的RUN13-14，16)。另外公開，作為第2液的聚-L-賴氨酸水溶液的pH應為9.0以上(表-3和表-5的RUN12-16)。

(5)醛化淀粉-膠原(專利文獻3)

將醛化可溶性淀粉溶液的5％水溶液0.5ml作為第1液，膠原的15％水溶液2ml作為第2液(實施例3的第1段)。這里，可溶性淀粉的分子量設為“在1～20萬道爾頓的范圍內可變”(實施例1)。雖未提及膠原的分子量，但一般認為和通常情況一樣、為約30萬左右。該粘合劑可以作為生物體組織粘合劑使用，具有防止粘連的效果(實施例3～實施例6)。

(6)明膠-琥珀酰亞胺化聚-L-谷氨酸(專利文獻4)

公開了將含有使膠原熱改性后所得明膠的水溶液作為第1液，含有琥珀酰亞胺化聚-L-谷氨酸的水溶液作為第2液的醫療用粘合劑。

其他還提出了除上述2液反應型粘合劑以外的如下述(7)～(8)這樣的醫療用粘合劑。

(7)明膠-二羧酸酐