[發(fā)明專利]一種通過氫解反應生產(chǎn)多肽混合物的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680003522.0
• 申請日: 2006-01-20
• 公開（公告）號: CN101111252A
• 公開（公告）日: 2008-01-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 本－澤恩·道里茲凱
• 申請（專利權(quán)）人: 泰華制藥工業(yè)有限公司
• 主分類號: A61K31/74
• 分類號: A61K31/74
• 代理公司: 上海天翔知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 劉粉寶

1.一種制備多肽醋酸鹽混合物的方法，每種多肽均由谷氨酸、丙氨酸、酪氨酸和賴氨酸組成，其中，該混合物具有目的峰分子量，包含下列步驟：a)用0.01重量％－20重量％的引發(fā)劑、在合適溫度條件下，酪氨酸、丙氨酸、谷氨酸γ-芐酯和三氟乙酰賴氨酸的N-羧酸酐聚合適當?shù)臅r間，生成受保護的多肽混合物，該多肽混合物的無保護形式具有第一峰分子量；b)通過使多肽與氫解催化劑和氫氣接觸，，脫去受保護的多肽混合物的芐基保護基，生成三氟乙酰基保護的多肽混合物，該多肽混合物的無保護形式具有第一峰分子量；c)通過使多肽與有機堿溶液反應，脫去三氟乙酰保護的多肽混合物的的三氟乙酰保護基，生成多肽混合物，該多肽混合物的無保護形式具有第一峰分子量；d)通過超濾作用，除去游離的三氟乙酰基和低分子量雜質(zhì)，獲得每種多肽均由谷氨酸、丙氨酸、酪氨酸和賴氨酸組成的多肽的混合物；e)將每種多肽均由谷氨酸、丙氨酸、酪氨酸和賴氨酸組成的多肽混合物和醋酸水溶液混合，生成具有目的峰分子量的、每種多肽均由谷氨酸、丙氨酸、酪氨酸和賴氨酸組成的多肽醋酸鹽的混合物。

2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一峰分子量為2000道爾頓-40000道爾頓。

3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述第一峰分子量為4700道爾頓-11000道爾頓。

4.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述第一峰分子量為12500道爾頓。

5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述目的峰分子量為2000道爾頓-40000道爾頓。

6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述目的峰分子量為4700道爾頓-11000道爾頓。

7.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述目的峰分子量為12500道爾頓。

8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述氫解催化劑選自鈀/碳、蘭尼鎳、鉑、鉑/碳、氧化鉑、氫氧化鉑、銠/炭或RhCl(PPh₃)₃。

9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述氫解催化劑為鈀/碳。

10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述受保護的多肽和氫解催化劑鈀/碳的重量比為10∶1。

11.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述多肽和氫解催化劑反應步驟中所采用的溶劑選自：甲醇、乙醇或異丙醇。

12.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述的溶劑為甲醇。

13.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述引發(fā)劑選自：伯胺、二烷基胺或甲醇鈉。

14.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述引發(fā)劑為二乙基胺。

15.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述引發(fā)劑用量為1重量％-10重量％。

16.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述引發(fā)劑用量為2重量％-5重量％。

17.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述引發(fā)劑用量為2重量％。

18.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述引發(fā)劑用量為5重量％。

19.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟c)中的有機堿為水性有機堿。

20.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，所述水性有機堿選自伯胺、仲胺、叔胺或甲醇氨。

21.如權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于，所述水性有機堿為哌啶。

22.一種按權(quán)利要求1-21任一項所述的方法制備的多肽醋酸鹽混合物。

23.一種含有權(quán)利要求22所述的多肽醋酸鹽混合物和藥學上可接受的載體的藥物組合物。

24.一種制備含有權(quán)利要求22所述的藥物組合物的方法，包含將權(quán)利要求22所述的藥物組合物和藥學上可接受的載體進行混合。