[發明專利]皰疹病毒相關疾病的預防或治療劑

無效

• 申請號: 200680003492.3
• 申請日: 2006-02-01
• 公開（公告）號: CN101111247A
• 公開（公告）日: 2008-01-23
• 發明（設計）人: 鈴木弘;周藤健治
• 申請（專利權）人: 安斯泰來制藥有限公司
• 主分類號: A61K31/422
• 分類號: A61K31/422;A61K45/06;A61K31/4245;A61K31/52;A61K31/522;A61P31/22;A61P43/00;C07D413/12
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司
• 代理人: 沙永生

技術領域

本發明涉及一種藥物，尤其涉及對于皰疹病毒相關疾病的預防以及治療有用的藥物。

背景技術

皰疹病毒科的病毒在人和動物中可引起各種各樣的感染疾病。例如，眾所周知，水痘帶狀皰疹病毒(varicella?zoster?virus；VZV)引起水痘、帶狀皰疹，單純皰疹病毒-1型和-2型(herpes?simplex?virus?type-1及-2；HSV-1及HSV-2)分別引起口唇皰疹、生殖器皰疹等感染癥。另外，近年來還明確了巨細胞病毒(cytomegalovirus；CMV)、EB病毒(Epstein-Barr?virus；EBV)、人皰疹病毒(humanherpesvirus)6、7及8等皰疹病毒為病因的感染癥。

現在，使用阿昔洛韋(ACV)及其前體藥物伐昔洛韋(VCV)和泛昔洛韋(FCV)等被稱為聚合酶抑制劑的核酸類藥物作為抗皰疹病毒如VZV和HSV的藥物。這些核酸類藥物被VZV和HSV編碼的病毒胸苷激酶單磷酸化成核苷單磷酸之后，通過細胞的酶變換成三磷酸酯(triphosphate)。最后三磷酸化的核苷類似物被摻入至經皰疹病毒DNA聚合酶的病毒基因組的復制中，抑制病毒DNA鏈的延長反應。如上所述，由于現有的抗皰疹病毒劑的作用機理建立在對脫氧核苷三磷酸的“競爭性抑制”效應上，所以為了發揮抗病毒效應，就必需有高濃度的藥劑。實際上，這些核酸類抗病毒劑的臨床給藥量為高達1天數百毫克到數克的高用量。此外，因為這些核酸類藥劑可通過宿主的DNA聚合酶摻入到宿主的基因組DNA，所以其誘變性仍令人擔心。

另一方面，最近報道了幾個非核酸類的藥劑顯示抗皰疹病毒活性。例如，公開了抑制HSV解旋酶-引發酶復合體、具有抗HSV-1活性和抗CMV活性的酰胺或磺酰胺衍生物，如下式(G)所示，其中N原子被噻唑基苯基氨基甲酰甲基等取代(例如，參考專利文獻1)。

(式中，R為氫、低級烷基、氨基、低級烷基氨基等；R²為氫或低級烷基；Q不存在或為亞甲基；R³為氫、低級烷基等；R⁴為未取代的或取代的苯基(低級)烷基、1-茚滿基、2-茚滿基、(低級環烷基)-(低級烷基)、(Het)-(低級烷基)等；R⁵為苯磺基、1-或2-萘磺基、(Het)-磺基、(未取代或取代苯基)-Y-(CH₂)_nC(O)、(Het)-(CH₂)_nC(O)等，其中Y為O或S，n為0，1，2；詳見專利文獻1)

并且，揭示了具有抗HSV-1活性和抗CMV活性的酰胺或磺酰胺衍生物，如下式(H)中所示，其中N原子被噻唑基苯基氨基甲酰甲基取代(例如，參考專利文獻2)。

(式中，R¹為NH₂；R²為H；R³為H；R⁴為CH₂Ph、CH₂-(4-吡啶基)、CH₂-環己基等；R⁵為CO-(取代苯基)、CO-(未取代或取代的雜環)等。詳見該專利公報)

本申請人過去已發現了被噻唑基苯基氨基甲酰甲基取代的酰胺化合物或其鹽，其特征在于具有良好抗皰疹病毒活性，如下式所示的酰胺基團的氮原子上的基A直接被芳香環基的芳基或雜芳基取代，并提交了專利申請(專利文獻3和專利文獻4)。

(式中，R¹和R²為-H、-低級烷基、-NRaRb等；A為可具有-取代基的芳基、可具有-取代基的雜芳基等；X為CO或SO₂；R³為可具有-取代基的芳基、可具有-取代基的雜環等。詳見該專利公報)

另外，在本申請的優先權日后公開的由本申請人提出的申請(專利文獻5)中，公開了下式所示的化合物。

(式中，Z表示1，2，4-二唑-3-基)、4-唑基等；A表示可具有取代基的芳基等，X表示CO或SO₂；R³為可具有取代基雜環等。詳見該專利公報)

但是，目前為止未見將該化合物與聚合酶抑制劑的并用的報道，完全不清楚其并用效果。