[發明專利]制備經取代1－[3－(吡唑基)苯基]－3－苯脲的方法

無效

• 申請號: 200680003078.2
• 申請日: 2006-01-25
• 公開（公告）號: CN101166727A
• 公開（公告）日: 2008-04-23
• 發明（設計）人: 陶菲克·加爾巴維;克勞迪婭·阿韋爾布伊;馬龍·V·卡洛斯;愛德華·A·拉里;迪帕筒·森古普塔;約翰·R·弗里奇
• 申請（專利權）人: 艾尼納制藥公司
• 主分類號: C07D231/16
• 分類號: C07D231/16
• 代理公司: 北京律盟知識產權代理有限責任公司
• 代理人: 王允方;劉國偉

1.一種制備式(I)化合物的方法：

其中：

R^1a、R^1b、R^1c、R^1d和R^1e各自獨立地為H、鹵基、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、OR⁷、SR⁷、SOR⁸、SO₂R⁸、COR⁸、COOR⁷、OC(O)R⁸、NR⁹R¹⁰、視需要經一個或多個R⁶取代的碳環基或視需要經一個或多個R⁶取代的雜環基；或R^1a和R^1b、R^1b和R^1c、R^1c和R^1d或R^1d和R^1e連同與其連接的碳原子形成稠合C_5-7環烷基或稠合C_5-7雜環烷基；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基中的每一個基團視需要經一個或多個的以下基團取代：C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、C_1-6烷氧基、C_1-6硫烷氧基、甲酰胺、C_1-6烷基甲酰胺、C_2-8二烷基甲酰胺、C_1-6烷基磺酰胺、C_1-6烷基亞磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基脲基、氨基、C_1-6烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、C_1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、C_3-7環烷基、鹵素、C_1-6鹵烷氧基、C_1-6鹵代硫烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷基亞磺酰基、C_1-6鹵烷基磺酰基、羥基、巰基或硝基；

R²為C_1-4烷基；

R³為F、Cl、Br或I；

R⁴為鹵基、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基，SR¹¹、SOR¹²、SO₂R¹²、COR¹²、COOR¹¹、OC(O)R¹²、NR¹³R¹⁴或C_3-7環烷基，其中所述C_1-6烷氧基視需要經一個或多個的以下基團取代：C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_2-6烯基、C_1-4烷氧基，C_1-8烷基、C_1-6烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、C_1-4烷基甲酰胺、C_2-6炔基、C_1-4烷基磺酰胺、C_1-4烷基亞磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4硫烷氧基、C_1-4烷基脲基、氨基、(C_1-6烷氧基)羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C_3-6環烷基，C_2-6二烷基甲酰胺、鹵素、C_1-4鹵烷氧基、C_1-4鹵烷基、C_1-4鹵烷基亞磺酰基、C_1-4鹵烷基磺酰基、C_1-4鹵代硫烷氧基、羥基、硝基或視需要經1到5個鹵素原子取代的苯基；

R⁵在每次獨立出現時為H、鹵基、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基，SR¹¹、SOR¹²、SO₂R¹²、COR¹²、COOR¹¹、OC(O)R¹²、NR¹³R¹⁴或C_3-7環烷基，其中所述C_1-6烷氧基視需要經一個或多個的以下基團取代：C_1-5酰基、C_1-5酰氧基、C_2-6烯基、C_1-4烷氧基，C_1-8烷基、C_1-6烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、C_1-4烷基甲酰胺、C_2-6炔基、C_1-4烷基磺酰胺、C_1-4烷基亞磺酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4硫烷氧基、C_1-4烷基脲基、氨基、(C_1-4烷氧基)羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C_3-6環烷基、C_2-6二烷基甲酰胺、鹵素、C_1-4鹵烷氧基、C_1-4鹵烷基、C_1-4鹵烷基亞磺酰基、C_1-4鹵烷基磺酰基、C_1-4鹵代硫烷氧基、羥基、硝基或視需要經1到5個鹵素原子取代的苯基；

R⁶為鹵基、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基，C_1-4鹵烷氧基、氨基、(C_1-4烷基)氨基、二(C_1-4烷基)氨基、羥基、羧基、(C_1-4烷氧基)羰基、C_1-4酰基、C_1-4酰氧基、氨基羰基、(C_1-4烷基)氨基羰基或二(C_1-4烷基)氨基羰基；

R⁷和R¹¹各自獨立地為H、C_1-8烷基、C_1-8鹵烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、芳基、雜芳基、C_3-7環烷基、5-7元雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、(C_3·7環烷基)烷基或(5-7元雜環烷基)烷基；

R⁸和R¹²各自獨立地為H、C_1-8烷基、C_1-8鹵烷基、C_2-8烯基、C_2·8炔基、芳基、雜芳基、C_3-7環烷基、5-7元雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、(C_3-7環烷基)烷基、(5-7元雜環烷基)烷基、氨基、(C_1-4烷基)氨基或二(C_1-4烷基)氨基；

R⁹和R¹⁰各自獨立地為H、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、芳基、雜芳基、C_3-7環烷基、5-7元雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、(C_3-7環烷基)烷基、(5-7元雜環烷基)烷基、(C_1-8烷基)羰基、(C_1-8鹵烷基)羰基、(C_1-8烷氧基)羰基、(C_1-8鹵烷氧基)羰基、(C_1-4烷基)磺酰基、(C_1-4鹵烷基)磺酰基或芳基磺酰基；

或R⁹和R¹⁰連同與其連接的N原子形成5-7元雜環烷基；并且

R¹³和R¹⁴各自獨立地為H、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、芳基、雜芳基、C_3-7環烷基、5-7元雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、(C_3-7環烷基)烷基、(5-7元雜環烷基)烷基、(C_1-8烷基)羰基、(C_1-8鹵烷基)羰基、(C_1-8烷氧基)羰基、(C_1-8鹵烷氧基)羰基、(C_1-4烷基)磺酰基、(C_1-4鹵烷基)磺酰基或芳基磺酰基；

或R¹³和R¹⁴連同與其連接的N原子形成5-7元雜環烷基；

所述方法包含：

a)使式(II)化合物：

與式(III)化合物在形成脲的C_1-8醇溶劑中且在適于形成所述式(I)化合物的條件下反應適于形成所述式(I)化合物的時間：

其中Z是異氰酸酯基(-NCO)或異氰酸酯等價物；或

b)使式(II)化合物與產生異氰酸酯的試劑在適于形成式(IIa)化合物的條件下反應適于形成式(IIa)化合物的時間：

其中Y是異氰酸酯基或異氰酸酯等價物；并且使所述式(IIa)化合物與式(IIIa)化合物在形成脲的C_1-8醇溶劑中且在適于形成所述式(I)化合物的條件下反應適于形成所述式(I)化合物的時間：