[發(fā)明專利]用作基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的四氫呋喃衍生物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680002746.X
• 申請日: 2006-01-05
• 公開（公告）號: CN101107252A
• 公開（公告）日: 2008-01-16
• 發(fā)明（設計）人: M·舒多克;H·馬特;A·霍夫邁斯特
• 申請（專利權）人: 塞諾菲－安萬特德國有限公司
• 主分類號: C07D491/044
• 分類號: C07D491/044;A61K31/4355;A61K31/436;A61P19/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 黃革生;林柏楠

1.式I化合物

和/或式I化合物的所有立體異構形式和/或這些形式任意比例的混合物，和/ 或式I化合物生理上可耐受的鹽，其中

R1為

A-環(huán)₁-B-環(huán)₂-D-環(huán)₃-E-環(huán)₄

A為-(C₀-C₄)-亞烷基，

B、D和E相同或不同，相互獨立地為-(C₀-C₄)-亞烷基或基團-B1-B2-B3-，

其中

B1為-(CH₂)_v-，其中v為整數(shù)0、1或2，

B3為-(CH₂)_w-，其中w為整數(shù)0、1或2，

條件是v和w的總和等于0、1或2，并且

B2為

1)-C(O)-

2)-(C₂-C₄)-亞烯基，

3)-S(O)_x-，其中x為整數(shù)0、1或2，

4)-N(R6)-，其中R6為氫原子、甲基或乙基，

5)-N(R6)-C(Y)-，其中Y為氧原子或硫原子，且R6如上所定義，

6)-C(Y)-N(R6)-，其中Y為氧原子或硫原子，且R6如上所定義，

7)-N(R6)-SO₂-，其中R6如上所定義，

8)-SO₂-N(R6)-，其中R6如上所定義，

9)-N(R6)-SO₂-N(R6)-，其中R6如上所定義，

10)-N(R6)-C(Y)-N(R6)-，其中Y為氧原子或硫原子，且R6如上所定 義，

11)-O-C(O)-N(R6)-，

12)-NH-C(O)-O-，

13)-O-，

14)-C(O)-O-，

15)-O-C(O)-，

16)-O-C(O)-O-，

17)-O-CH₂-C(O)-，

18)-O-CH₂-C(O)-O-，

19)-O-CH₂-C(O)-N(R6)-，其中R6如上所定義，

20)-C(O)-CH₂-O-，

21)-O-C(O)-CH₂-O-，

22)-N(R6)-C(O)-CH₂-O-，其中R6如上所定義，

23)-O-(CH₂)_s-O-，其中s為整數(shù)2或3，或

24)-O-(CH₂)_t-N(R6)-，其中t為整數(shù)2或3，且R6如上所定義，

25)-N(R6)-(CH₂)_u-O-，其中u為整數(shù)2或3，且R6如上所定義，

26)-N(R6)-N(R6)-，其中R6如上所定義，

27)-N＝N-，

28)-N(R6)-CH＝N-，其中R6如上所定義，

29)-N＝CH-N(R6)-，其中R6如上所定義，

30)-N(R6)-C(R7)＝N-，其中R6如上所定義，且R7為-NH-R6，

31)-N＝C(R7)-N(R6)-，其中R6如上所定義，且R7為-NH-R6，或

32)-(C₂-C₆)-亞炔基， 環(huán)1、環(huán)2和環(huán)3相同或不同，相互獨立地為

1)共價鍵，

2)-(C₆-C₁₄)-芳基，其中芳基為未取代的或相互獨立地被G取代一 次、兩次或三次，或

3)4-至15-元Het環(huán)，其中Het環(huán)為未取代的或相互獨立地被G取代一 次、兩次或三次，

環(huán)4為

1)-(C₆-C₁₄)-芳基，其中芳基為未取代的或相互獨立地被G取代一 次、兩次或三次，

2)4-至15-元Het環(huán)，其中Het環(huán)為未取代的或相互獨立地被G取代一 次、兩次或三次，或

3)為以下基團之一，并且這些基團為未取代的或相互獨立地被G取 代一次、兩次或三次，

G為??1)氫原于，

2)鹵素，

3)＝O，

4)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基為未取代的或被鹵素、-(C₃-C₆)-環(huán)烷基、 -(C₂-C₆)-炔基、-(C₆-C₁₄)-芳基或Het環(huán)取代一次、兩次或三次，

5)-(C₆-C₁₄)-芳基，

6)Het環(huán)，

7)-C(O)-O-R10，其中R10為

a)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基為未取代的或被-(C₃-C₆)-環(huán)烷基、 -(C₂-C₆)-炔基、-(C₆-C₁₄)-芳基或Het環(huán)取代一次或兩次，

b)-(C₆-C₁₄)-芳基或

c)Het環(huán)，

8)-C(S)-O-R10，其中R10如上所定義，

9)-C(O)-NH-R11，其中R11為

a)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基為未取代的或被-(C₃-C₆)-環(huán)烷基、 -(C₂-C₆)-炔基、-(C₆-C₁₄)-芳基或Het環(huán)取代一次或兩次，或

b)-(C₆-C₁₄)-芳基或

c)Het環(huán)，

10)-C(S)-NH-R11，其中R11如上所定義，

11)-O-R12，其中R12為

a)氫原子，

b)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基為未取代的或被鹵素、-(C₃-C₆)-環(huán)烷 基、-(C₂-C₆)-炔基、-(C₆-C₁₄)-芳基或Het環(huán)取代一次、兩次或三 次，

c)-(C₆-C₁₄)-芳基，

d)Het環(huán)，

e)-C(O)-O-R13，其中R13為

e)1)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基為未取代的或被-(C₃-C₆)-環(huán)烷基、 -(C₂-C₆)-炔基、-(C₆-C₁₄)-芳基或Het環(huán)取代一次或兩次，或

e)2)-(C₆-C₁₄)-芳基或

e)3)Het環(huán)，

f)-C(S)-O-R13，其中R13如上所定義，

g)-C(O)-NH-R14，其中R14為

g)1)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基為未取代的或被-(C₃-C₆)-環(huán)烷基、 -(C₂-C₆)-炔基、-(C₆-C₁₄)-芳基或Het環(huán)取代一次或兩次，或

g)2)-(C₆-C₁₄)-芳基或

g)3)Het環(huán)，或

h)-C(S)-NH-R14，其中R14如上所定義，

12)-C(O)-R10，其中R10如上所定義，

13)-S(O)_p-R12，其中R12如上所定義，且p為整數(shù)0、1或2，

14)-NO₂，

15)-CN，或

16)-N(R15)-R12，其中R15為

a)氫原子，

b)-(C₁-C₆)-烷基，或

c)-SO₂-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基為未取代的或被-(C₃-C₆)-環(huán)烷基、 -(C₂-C₆)-炔基、-(C₆-C₁₄)-芳基或Het環(huán)取代一次或兩次，并且R12 如上所定義，或

17)-SO₂-N(R12)-R16，其中R12如上所定義，且R16如下所定義，

X為-OH或-NH-OH，

m為整數(shù)0、1或2，

n為整數(shù)0、1或2，條件是m和n的總和等于2，

o為整數(shù)1或2，

Y1和Y2相同或不同，相互獨立地為

1)氫原子，

2)鹵素，

3)-CN，

4)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基為未取代的或被鹵素、-(C₃-C₆)-環(huán)烷基、 -(C₂-C₆)-炔基、-(C₆-C₁₄)-芳基或Het環(huán)取代一次、兩次或三次，

5)-(C₆-C₁₄)-芳基，

6)Het環(huán)，

7)-C(O)-O-R10，其中R10為如上所定義的，

8)-C(S)-O-R10，其中R10為如上所定義的，

9)-C(O)-NH-R11，其中R11為如上所定義的，

10)-C(S)-NH-R11，其中R11為如上所定義的，

11)-O-R12，其中R12為如上所定義的，

12)-O-C(O)-R10，其中R10為如上所定義的，

13)-C(O)-R10，其中R10為如上所定義的，

14)-S(O)_w-R12，其中R12為如上所定義的，且w是整數(shù)0、1或2，

15)-N(R15)-R12，其中R15為如上所定義的，或

16)-SO₂-N(R12)-R16，其中R12為如上所定義的，且

R16為a)氫原子，

b)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基為未取代的或被-(C₃-C₆)-環(huán)烷 基、-(C₂-C₆)-炔基、-(C₆-C₁₄)-芳基或Het環(huán)取代一次或兩 次，

c)-C(O)-O-R8，其中R8具有下述含義，

d)-O-R8，其中R8具有下述含義，或

e)-(C₃-C₆)-環(huán)烷基，或

Y1和Y2共同形成

a)＝O，

b)＝S，

c)＝N-R17，其中R17為

c)1)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基為未取代的或被 -(C₃-C₆)-環(huán)烷基、-(C₂-C₆)-炔基、-(C₆-C₁₄)-芳基 或Het環(huán)取代一次或兩次，或

c)2)-(C₆-C₁₄)-芳基，

c)3)氫原子或

c)4)Het環(huán)，或

d)＝N-O-R17，其中R17為如上所定義的，或

Y1和Y2與它們鍵合的碳原子共同形成-(C₃-C₇)-環(huán)烷基，其中環(huán)烷 基為未取代的或被-(C₁-C₆)-烷基、-(C₂-C₆)-炔基、-(C₃-C₆)-環(huán)烷基、 -(C₆-C₁₄)-芳基或鹵素取代一次或兩次，或

Y1和Y2與它們鍵合的碳原子共同形成式I化合物的部分結構

或其中

q和r彼此獨立地是整數(shù)2、3或4，且-(CH₂)_q-或-(CH₂)_r-為未取代的或被 -(C₁-C₆)-烷基、-(C₂-C₆)-炔基、-(C₃-C₆)-環(huán)烷基、-(C₆-C₁₄)-芳基或鹵素取代 一次或兩次，

R2為氫原子、甲基或乙基，

R3和R4相同或不同，相互獨立地為

1)氫原子，

2)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基為未取代的或被-(C₃-C₆)-環(huán)烷基、 -(C₂-C₆)-炔基、-(C₆-C₁₄)-芳基或Het環(huán)取代一次或兩次，

3)-C(O)-O-R8，其中R8為

a)氫原子，

b)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基為未取代的或被-(C₃-C₆)-環(huán)烷基、 -(C₂-C₆)-炔基、-(C₆-C₁₄)-芳基或Het環(huán)取代一次或兩次或者被氟 取代一次至五次，

c)(C₆-C₁₄)-芳基或

d)Het環(huán)，

4)-O-R8，其中R8具有上述含義，

5)-(C₃-C₆)-環(huán)烷基，

6)-鹵素，

7)-NO₂，

8)-CN，或

9)R3和R4與它們鍵合的碳原子共同形成-(C₆-C₁₄)-芳基環(huán)，其中該環(huán) 為未取代的或被G取代一次或兩次，

10)R3和R4與它們鍵合的碳原子共同形成-(C₅-C₇)-環(huán)烷基環(huán)，或

11)R3和R4與它們鍵合的碳原子共同形成5、6或7元Het環(huán)，其 中該環(huán)是未取代的或被G取代一次。