[發(fā)明專利]2,4－嘧啶二胺化合物的前藥及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200680002643.3
• 申請(qǐng)日: 2006-01-19
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101115761A
• 公開(kāi)（公告）日: 2008-01-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: R·辛格;S·伯漢米迪帕提;E·馬蘇達(dá)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 里格爾藥品股份有限公司
• 主分類號(hào): C07F9/6561
• 分類號(hào): C07F9/6561;C07D498/04;A61K31/675;A61K31/5383;A61P37/00
• 代理公司: 上海專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司
• 代理人: 余穎

1.含有2，4-嘧啶二胺部分和至少一個(gè)前基團(tuán)R^p的前藥化合物或其鹽、溶劑合物、 水合物或N-氧化物，所述前基團(tuán)R^p共價(jià)連接到2，4-嘧啶二胺部分的伯或仲氨基氮原 子上。

2.如權(quán)利要求1所述的前藥化合物，其為如結(jié)構(gòu)式(I)所示的化合物：

包括其鹽、溶劑合物、水合物和N-氧化物，式中：

Y選自CH₂、NR²⁴、O、S、S(O)和S(O)₂；

Z¹和Z²各自獨(dú)立選自CH和N；

R²選自任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R⁸基團(tuán)取代的(C1-C6)烴基、任選被一個(gè) 或多個(gè)相同或不同的R⁸基團(tuán)取代的(C3-C8)環(huán)烴基、任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的 R⁸基團(tuán)取代的環(huán)己基、任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R⁸基團(tuán)取代的3-8元環(huán)雜烴 基、任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R⁸基團(tuán)取代的(C6-C14)芳基、任選被一個(gè)或多 個(gè)相同或不同的R⁸基團(tuán)取代的苯基以及任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R⁸基團(tuán)取代 的5-15元雜芳基；

R⁵選自鹵素、氟、氰基、硝基、三鹵甲基和三氟甲基；

R⁸選自R^a、R^b、被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R^a或R^b取代的R^a、被一個(gè)或多個(gè) 相同或不同的R^a或R^b取代的-OR^a、-B(OR^a)₂、-B(NR^cR^c)₂、-(CH₂)_m-R^b、-(CHR^a)_m-R^b、 -O-(CH₂)_m-R^b、-S-(CH₂)_m-R^b、-O-CHR^aR^b、-O-CR^a(R^b)₂、-O-(CHR^a)_m-R^b、 -O-(CH₂)_m-CH[(CH₂)_mR^b]R^b、-S-(CHR^a)_m-R^b、-C(O)NH-(CH₂)_m-R^b、 -C(O)NH-(CHR^a)_mR^b、-O-(CH₂)_m-C(O)NH-(CH₂)_m-R^b、-S-(CH₂)_m-C(O)NH-(CH₂)_m-R^b、 -O-(CHR^a)_m-C(O)NH-(CHR^a)_m-R^b、-S-(CHR^a)_m-C(O)NH-(CHR^a)_m-R^b、-NH-(CH₂)_m-R^b、 -NH-(CHR^a)_m-R^b-、-NH[(CH₂)_mR^b]、-N[(CH₂)_mR^b]₂、-NH-C(O)-NH-(CH₂)_m-R^b、 -NH-C(O)-(CH₂)_m-CHR^bR^b和-NH-(CH₂)_m-C(O)-NH-(CH₂)_m-R^b；

R¹⁷選自氫、鹵素、氟、低級(jí)烴基和甲基，或者，R¹⁷可與R¹⁸一起形成氧代(＝O) 基團(tuán)，或者與它們所結(jié)合的碳原子一起形成含有3-7個(gè)碳原子的螺環(huán)；

R¹⁸選自氫、鹵素、氟、低級(jí)烴基和甲基，或者，R¹⁸可與R¹⁷一起形成氧代(＝O) 基團(tuán)，或者與它們所結(jié)合的碳原子一起形成含有3-7個(gè)碳原子的螺環(huán)；

R¹⁹選自氫、低級(jí)烴基和甲基，或者，R¹⁹可與R²⁰一起形成氧代(＝O)基團(tuán)，或者 與它們所結(jié)合的碳原子一起形成含有3-7個(gè)碳原子的螺環(huán)；

R²⁰選自氫、低級(jí)烴基和甲基，或者，R²⁰可與R¹⁹一起形成氧代(＝O)基團(tuán)，或者 與它們所結(jié)合的碳原子一起形成含有3-7個(gè)碳原子的螺環(huán)；

各R^a各自獨(dú)立選自氫、低級(jí)烴基、低級(jí)環(huán)烴基、環(huán)己基、(C4-C11)環(huán)烴基烴基、 (C6-C10)芳基、苯基、(C7-C16)芳基烴基、芐基、2-6元雜烴基、3-8元環(huán)雜烴基、嗎 啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、4-11元環(huán)雜烴基烴基、5-10元雜芳基和6-16元 雜芳基烴基；

各R^b是獨(dú)立選自下組的適當(dāng)基團(tuán)：＝O、-OR^a、(C1-C3)鹵烷氧基、＝S、-SR^a、＝NR^a、 ＝NOR^a、-NR^cR^c、鹵素、-CF₃、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、＝N₂、-N₃、 -S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-S(O)₂OR^a、-S(O)NR^cR^c、-S(O)₂NR^cR^c、-OS(O)R^a、-OS(O)₂R^a、 -OS(O)₂OR^a、-OS(O)₂NR^cR^c、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^cR^c、-C(NH)NR^cR^c、 -C(NR^a)NR^cR^c、-C(NOH)R^a、-C(NOH)NR^cR^c、-OC(O)R^a、-OC(O)OR^a、-OC(O)NR^cR^c、 -OC(NH)NR^cR^c、-OC(NR^a)NR^cR^c、-[NHC(O)]_nR^a、-[NR^aC(O)]_nR^a、-[NHC(O)]_nOR^a、 -[NR^aC(O)]_nOR^a、-[NHC(O)]_nNR^cR^c、-[NR^aC(O)]_nNR^cR^c、-[NHC(NH)]_nNR^cR^c和 -[NR^aC(NR^a)]_nNR^cR^c；

各R^c各自獨(dú)立選自保護(hù)基和R^a，或者，結(jié)合到相同氮原子的兩個(gè)R^c與該氮原子 一起形成5-8元環(huán)雜烴基或雜芳基，該基團(tuán)可任選含有一個(gè)或多個(gè)相同或不同的其它 雜原子并可任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R^a基團(tuán)取代；

R²¹、R²²和R²³各自獨(dú)立選自氫和前基團(tuán)R^p；

R²⁴選自氫、低級(jí)烴基和前基團(tuán)R^p；

各m各自獨(dú)立為1-3的整數(shù)；和

各n各自獨(dú)立為0-3個(gè)整數(shù)，前提是R²¹、R²²、R²³和R²⁴中至少有一個(gè)是前基團(tuán)。