[發(fā)明專利]固體口服避孕藥

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200680002283.7
• 申請(qǐng)日: 2006-02-15
• 公開（公告）號(hào): CN101123952A
• 公開（公告）日: 2008-02-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: S·弗里克;H·格雷克;R·拉德維希;A·布斯克;H·雷特
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/20
• 分類號(hào): A61K9/20
• 代理公司: 永新專利商標(biāo)代理有限公司
• 代理人: 張曉威

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于避孕的固體口服藥物劑型，其包含等于或小于2.0mg的17α-氰甲基-17-β-羥雌-4，9-二烯-3-酮(地諾孕素)和小于0.030mg的17α-乙炔基雌二醇(炔雌醇)，并且其中所述地諾孕素在兩相中按份額地釋放，且一相相對(duì)于另一相延時(shí)釋放。所述藥物劑型另外含有用于非緩(速)釋的炔雌醇總含量。

現(xiàn)有技術(shù)

由孕激素成分和雌激素成分組成的口服避孕藥組合物在60年代初第一次市售。三個(gè)基本性質(zhì)表征了“避孕藥”的特征：避孕可靠性、非常好的周期控制和最小的副作用。

自從激素避孕藥引入以來(lái)，研究已經(jīng)指向生產(chǎn)這樣的藥物劑型的可能性，該藥物劑型在保持良好的避孕可靠性和周期控制的同時(shí)，還降低不希望的副作用，例如動(dòng)脈和靜脈血栓形成和對(duì)碳水化合物和脂類代謝的影響-由孕激素和雌激素的含量高于避孕所需引起。WO98/004269特別地公開了口服給予250μg-4mg的地諾孕素和10μg-20μg的炔雌醇的組合用于避孕。為實(shí)現(xiàn)每周期給予的總避孕類固醇的必要減少并同時(shí)保持良好的周期控制，28天月經(jīng)周期中的23至25天中給予低劑量孕激素/雌激素組合。但是，該專利沒(méi)有公開證明該發(fā)明的觀點(diǎn)也是成功的結(jié)果和信息以及類固醇的期望釋放模式。

WO?01/015701請(qǐng)求保護(hù)一種也用于28天月經(jīng)周期中21天口服給藥的藥物組合物，所述組合物包含屈螺酮和炔雌醇，特別是它們也是低劑量，屈螺酮以微粉化形式存在。在此特別值得注意的是類固醇的速釋。

EP?0803250公開了一種藥物片劑，其具有不含藥理學(xué)活性成分的片芯，且其外糖衣特別地可以含有地諾孕素和炔雌醇，其中其期望的快速釋放受微晶纖維素影響。

還已知使用小劑量口服避孕藥注意每天同一時(shí)間段服用是絕對(duì)必要的。如果不遵從該時(shí)間段，則有效的活性成分濃度低于口服避孕所需的濃度，口服避孕不再被保證。這意味著需要使用者非常慎重和小心翼翼地掌握服用周期。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明基于創(chuàng)造減少用于口服避孕的常規(guī)的地諾孕素/炔雌醇活性成分組合的可能性并同時(shí)確保與常規(guī)口服避孕相似的避孕效力的目的。

根據(jù)本發(fā)明通過(guò)用于避孕的固體口服藥物劑型來(lái)實(shí)現(xiàn)該目的，所述固體口服藥物劑型包含作為活性成分組合的等于或小于2.0mg的地諾孕素和小于0.030mg的炔雌醇，其中藥物劑型地諾孕素在至少兩個(gè)相中按份額地釋放，其中所述相中的至少一相相對(duì)于其它相延時(shí)釋放。

在本發(fā)明的藥物劑型中，優(yōu)選地諾孕素在第一相中具有快速(非緩慢)體外釋放并在第二相中具有延遲(緩慢)體外釋放，而炔雌醇具有常規(guī)的快速體外釋放。所述藥物劑型有利地為片劑，所述片劑具有片芯和包衣，所述片芯具有地諾孕素總含量中用于緩釋的部分地諾孕素含量，而所述包衣具有地諾孕素總含量中用于非緩(速)釋的部分地諾孕素含量和用于非緩(速)釋的炔雌醇總含量。

所述片劑可以是薄膜衣片，在該情況下所述包衣是薄膜包衣。

根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型優(yōu)選包含1.5mg至2.0mg的地諾孕素和0.015mg至0.020mg的炔雌醇的活性成分組合。

優(yōu)選至少10％，優(yōu)選30％的地諾孕素超過(guò)30分鐘后從片芯中緩慢溶出，這是根據(jù)使用37℃的水作為溶出介質(zhì)以及50rpm攪拌速度的溶出試驗(yàn)測(cè)定的。

根據(jù)歐洲藥典(Ph.Eur.)使用用1000ml水的轉(zhuǎn)籃裝置進(jìn)行該測(cè)定。

在不超過(guò)45min內(nèi)從薄膜包衣中溶出的地諾孕素部分和炔雌醇總含量為至少75％，優(yōu)選30min內(nèi)70％，這是通過(guò)使用37℃的水作為溶出介質(zhì)以及50rpm的攪拌速度的溶出試驗(yàn)測(cè)定的。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)將抗壞血酸一加入含活性成分的薄膜包衣中則炔雌醇被其穩(wěn)定。

在該情況下，抗壞血酸的含量是0.02至1.0％，優(yōu)選0.025至0.25％。

本發(fā)明的優(yōu)選藥物劑型是數(shù)目為21、22、23、24或25的含有地諾孕素和炔雌醇的組合的日劑量單元和數(shù)目為7、6、5、4或3的不含活性成分的日劑量單元。

可以通過(guò)許多緩釋原理控制地諾孕素活性成分的緩釋部分的釋放。這些緩釋原理的實(shí)例是惰性塑料基質(zhì)、水膠體、離子交換劑、緩釋包衣劑、耐胃酸包衣劑、小球混合物、小片劑和/或顆粒劑的混合物、微膠囊、滲透泵控制系統(tǒng)(osmotically?controlled?system)、侵蝕控制系統(tǒng)(erosion-controlled?system)、擴(kuò)散控制系統(tǒng)及其組合、含脂肪和蠟基質(zhì)。

實(shí)施例中所示的片劑是本發(fā)明的藥物劑型的不同實(shí)施方案。片劑劑型例如長(zhǎng)方形片劑是可能的，其結(jié)構(gòu)影響親水性基質(zhì)的侵蝕特性的片劑也一樣。