[發明專利]5-[2-氨基-4-（2-呋喃基）嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2（1H）-酮的結晶及其制備方法

無效

• 申請號: 200680001973.0
• 申請日: 2006-03-20
• 公開（公告）號: CN101103025A
• 公開（公告）日: 2008-01-09
• 發明（設計）人: 原田均;石原比呂之;佐藤義明;千葉博之;瀧川悌二
• 申請（專利權）人: 衛材R&D管理有限公司
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所
• 代理人: 楊宏軍

技術領域

本發明涉及對便秘癥等多種疾病的預防·治療有效的化合物5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的結晶(A型結晶)及其制備方法。

背景技術

5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮具有腺嘌呤核苷受體拮抗作用，是對便秘癥等多種疾病的預防·治療有效的化合物(參見專利文獻1)。另外，在專利文獻1的實施例16中，記載了可作為結晶得到5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。

專利文獻1：國際公開第03/035639號說明書

發明內容

醫藥的有效成分必須穩定地供給一定質量的制品。因此，醫藥的有效成分可作為結晶性物質得到時，期望由單一結晶型構成且具有對光等穩定等良好的物性。因此，本發明的目的在于提供具有良好物性的5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2

(1H)-酮的結晶。

本發明人等經潛心研究，結果發現了與專利文獻1中公開的5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的結晶(以下，稱為B型結晶)的結晶結構不同、且對光的穩定性比B型結晶優異的新型結晶(以下，稱為A型結晶)，從而完成本發明。

即，本發明提供以下[1]～[3]。

[1]一種5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的結晶，在粉末X射線衍射中，于衍射角度(2θ±0.2°)12.8°、18.1°及/或23.5°處具有衍射峰。

[2]一種5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的結晶，在¹³C固體核磁共振光譜(以下稱為¹³C固體NMR光譜)中，于化學位移約113.1ppm及/或約140.8ppm處具有峰。

[3][1]或[2]所述的結晶的制備方法，其特征在于，所述方法為將5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮加熱溶解于溶劑后，慢慢冷卻使其晶析。

本發明的A型結晶具有對光穩定等良好的物性，適于用作便秘癥等各種疾病的預防·治療劑的有效成分。

附圖說明

[圖1]為實施例1所得結晶的粉末X射線衍射圖。

[圖2]為比較例1所得結晶的粉末X射線衍射圖。

[圖3]為比較例2所得結晶的粉末X射線衍射圖。

[圖4]為實施例1所得結晶的粉末X射線衍射圖的溫度變化圖。

[圖5]為比較例2所得結晶的粉末X射線衍射圖的溫度變化圖。

[圖6]為實施例1及比較例2所得結晶的DSC圖。

[圖7]為圖6的DSC圖的40～230℃范圍內的放大圖。

[圖8]為實施例1所得結晶的¹³C固體NMR光譜圖。

[圖9]為比較例2所得結晶的¹³C固體NMR光譜圖。

[圖10]為實施例1所得結晶的紅外吸收光譜圖。

[圖11]為比較例2所得結晶的紅外吸收光譜圖。

具體實施方式

A型結晶

本發明的5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的結晶(A型結晶)的特征為，在粉末X射線衍射中，在衍射角度(2θ±0.2°)12.8°、18.1°及/或23.5°處具有衍射峰，另外，在¹³C固體NMR光譜中，于化學位移約113.1ppm及/或約140.8ppm處具有峰。在粉末X射線衍射及¹³C固體NMR光譜中的上述特征峰，在專利文獻1的實施例16中記載的結晶(B型結晶)中未觀察到。A型結晶的典型的粉末X射線衍射圖及¹³C固體NMR光譜圖分別為圖1及圖8。另外，A型結晶的典型的紅外吸收光譜圖為圖10。A型結晶對光的穩定性比B型結晶高。

一般情況下，在粉末X射線衍射中衍射角度(2θ)可于衍射角度±0.2°的范圍內產生誤差，因此，上述衍射角度的值應當理解為也包含±0.2°的范圍內的數值。所以，本發明中不僅包括粉末X射線衍射中峰的衍射角度完全一致的結晶，也包括峰的衍射角度以±0.2°的誤差一致的結晶。