[發明專利]新的3-苯基丙酸衍生物及其作為PPARγ受體配體的用途

無效

• 申請號: 200680001739.8
• 申請日: 2006-01-17
• 公開（公告）號: CN101098862A
• 公開（公告）日: 2008-01-02
• 發明（設計）人: Z·馬伊卡;K·魯辛;D·克魯德基維茨;D·蘇利維斯基;K·庫羅夫斯基;K·毛圖斯維琴;T·斯塔文斯基;P·科瓦爾奇克
• 申請（專利權）人: 阿達梅德公司
• 主分類號: C07D277/42
• 分類號: C07D277/42;A61K31/426;A61K31/421;A61K31/4164;C07D263/38;C07D233/84;C07D417/12
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 李華英

發明領域

本發明涉及為3-苯基丙酸衍生物的新化合物，包含這些化合物的藥物組合物及其在治療和/或預防過氧化物酶體增殖子激活受體γ(PPARγ)介導的疾病和病癥中的應用。這些化合物表現出結合PPARγ受體和改變其活性的能力。

本領域的狀態

20多年前，發現了噻唑烷二酮類化合物，它們在2型糖尿病和胰島素抵抗嚙齒動物模型中表現出活性。盡管對其作用機制尚不了解，但是這些化合物已經成功地應用于2型糖尿病療法。證實它們通過核PPARγ受體發揮其作用的公開文獻僅在上世紀90年代中期公布。目前，眾所周知PPAR家族的胞內受體蛋白控制涉及調節脂質-碳水化合物代謝的基因表達。

諸如高脂血癥、動脈粥樣硬化、肥胖和2型糖尿病這類疾病不僅受到發達工業化國家的密切關注。據估計世界上有超過1億5000萬人患有2型糖尿病，并且預計這一數字到2025年會加倍。在波蘭，目前約2百萬人患有該病，并且相同數量的人處于發生該病的風險中。在糖尿病患者中的醫療保健成本達到總醫療保健預算的6-8％。在初期階段，糖尿病可能是無癥狀的并且可能在任意年齡時開始；然而，最常見的是在中年和老年人中發生。2型糖尿病的進展是生理紊亂，諸如：組織胰島素抵抗、胰腺胰島素產生不足、葡萄糖異生強化后升高的胰島素產生重疊的結果。最常見的糖尿病并發癥為視網膜、腎和神經系統中的微血管改變，導致失明的風險增加，腎功能不全和神經病變。糖尿病也為心臟梗死和腦中風的主要誘發因素。

屬于核受體家族的PPARγ受體在調節脂質代謝和貯存中起作用。它們在脂肪組織和大腸中表達并且涉及脂肪形成過程。活化PPARγ受體的配體可以促進胰島素作用并且降低血糖水平。它們還可以用于控制和治療脂質代謝和能量平衡紊亂。

存在許多已知的為酪氨酸衍生物或類似物的化合物，它們通過調節PPARγ受體反應發揮其作用，由此對葡萄糖代謝、脂質穩態(hemostasis)和能量平衡起作用。

在國際專利申請號WO03/011834和WO03/011814中披露了N-(2-苯甲酰基苯基)-L-酪氨酸衍生物，它們具有部分PPARγ激動劑活性并且可以特別用于治療和預防葡萄糖耐量受損；1和2型糖尿病；血脂障礙；與X綜合征相關的障礙，諸如高血壓、肥胖、胰島素抵抗、高血糖、動脈粥樣硬化、心肌缺血、冠心病、腎臟病；并且用于改善認知功能和治療糖尿病并發癥。所披露的化合物代表了L-酪氨酸衍生物，其中酪氨酸羥基被乙烯基取代且酪氨酸氨基上的氮被2-苯甲酰基苯基取代。

在國際專利申請WO01/17994中披露了作為PPARγ拮抗劑的噁唑化合物，它們可以用于治療糖尿病、肥胖、代謝綜合征、葡萄糖耐量受損、X綜合征和心血管疾病，包括血脂障礙。這些化合物代表了L-酪氨酸衍生物，其中酪氨酸羧基被5-元雜環取代，酪氨酸羥基被(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙基取代且酪氨酸氨基上的氮被2-苯甲酰基苯基取代。

在國際專利申請WO97/31907中披露了具有對PPARγ的激動劑活性的4-羥基苯基鏈烷酸衍生物。其中披露了L-酪氨酸衍生物，其中酪氨酸羥基被5-元雜環取代，5-元雜環自身可以被取代，且酪氨酸氨基上的氮被2-取代的苯基，包括2-苯甲酰基苯基取代。

本領域仍然存在對新化合物-PPARγ配體的需求，它們可以用于治療和/或預防糖尿病和因糖尿病導致或與糖尿病相關的并發癥，尤其是脂質代謝障礙和心血管疾病。

發明概述

本發明涉及式(I)的3-苯基丙酸衍生物及其藥學上可接受的鹽：

其中：

W表示COOH基團或其生物電子等排體或-COO-C1-C4-烷基；

Y表示NH、N-C1-C10-烷基、O或S；

Z表示NH、N-C1-C10-烷基、N-芳基、N-雜芳基、S或O；

X表示O、S、NH、N-C1-C10-烷基、N-芳基、NSO2-C1-C10-烷基、N-SO2-芳基或N-SO2-雜芳基；

R1-R6各自獨立地表示氫原子或選自下列的取代基：