[發明專利]注射用奧沙利鉑凍干粉針劑及其制備方法

無效

• 申請號: 200610165396.0
• 申請日: 2006-12-19
• 公開（公告）號: CN101204376A
• 公開（公告）日: 2008-06-25
• 發明（設計）人: 莫良侃
• 申請（專利權）人: 北京德眾萬全藥物技術開發有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/282;A61K47/26;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及奧沙利鉑藥物組合物，具體是一種注射用奧沙利鉑凍干粉針劑及其制備方法。

背景技術

奧沙利鉑屬于鉑族金屬配合物，是繼順鉑、卡鉑之后的新一代鉑類抗腫瘤藥物，奧沙利鉑英文通用名為Oxaliplatin，化學名為：(1R-反式)-(1，2環己二胺-N，N′)[草酸(2-)-O，O′]合鉑，化學結構式為：

奧沙利鉑最早由瑞士Debiopharm公司開發，奧沙利鉑Oxaliplatin未出現順鉑的腎臟毒性，也沒卡鉑的骨髓抑制，其通過產生烷結合物作用于DNA，形成鏈內和鏈間交聯，從而抑制DNA的合成及復制。與DNA結合迅速，最多需要15分鐘，在人體內給藥一個小時后，通過測定白細胞的加合物，即可顯示其存在。復制過程中的DNA合成，其后DNA的分離、RNA及細胞蛋白的合成均被抑制，某些對順鉑耐藥的細胞系，治療有效。用于治療經氟脲嘧啶治療失敗后的結腸癌轉移的患者，可以單獨和聯合氟脲嘧啶使用。

奧沙利鉑主要是非胃腸道給藥，但奧沙利鉑在水中的穩定性較差，其水溶液隨時間的推移會降解產生不同量的二水DACH鉑、二水DACH鉑二聚物和鉑類雜質，明顯影響藥物的毒理學特性。

CN00812119、CN99803276、CN95194443等試圖通過制劑處方的調配，以提高奧沙利鉑注射液的穩定性，但是對奧沙利鉑穩定性的研究表明：奧沙利鉑制劑的最穩定方式是凍干粉針劑。

WO2005020876公開了一種奧沙利鉑凍干粉針劑，使用甘露醇作為冷凍干燥載體。目前奧沙利鉑凍干粉針劑中使用大量乳糖作為冷凍干燥載體，而來自動物的乳糖可能使得凍干粉針劑被過濾性病菌污染。甘露醇作為載體則會消除這種被污染的風險，但是注射級別的甘露醇作為凍干載體價格昂貴。

發明內容

本發明的一個目的在于提供一種對光、熱、氧、水等性能穩定，無污染，應用范圍廣，并便于操作、運輸和儲藏的，價格相對低廉的適用于工業化生成的奧沙利鉑凍干粉針劑。

本發明的另一個目的在于提供該粉針劑的制備方法。

本發明提供一種包含奧沙利鉑作為活性成分和藥學上可接受的載體的凍干粉針劑。

在本發明中，奧沙利鉑和藥學上可接受的載體的重量配比1∶1～1∶5。

在本發明中，優選奧沙利鉑和藥學上可接受的載體的重量配比為1∶3。

本發明所使用的藥學上可接受的載體是指葡萄糖。

本發明奧沙利鉑凍干粉針劑的制備方法是：

(1)按制劑處方，將活性成分奧沙利鉑與葡萄糖以1∶1-1∶5的比例溶于適量注射用水中，攪拌溶解，加入0.1％～0.5％的針用活性炭，過濾除炭，補注射用水至全量。

(2)在無菌條件下，用0.22um微孔濾膜過濾除菌；

(3)測定半成品含量，按要求分裝于西林瓶中，半壓塞，冷凍干燥，充氮氣，壓塞，包裝。

本發明的冷凍干燥包括包括預凍和升華干燥兩個過程，先將冷凍機預凍至-55℃～-30℃，保溫1～5小時，開始抽真空，在16～30小時，將溫度升至-15℃～-2℃，再在2～10小時之內，將溫度升至30℃～50℃，繼續保持真空3～10小時，直至干燥。

本發明的奧沙利鉑凍干粉針劑主要用于對奧沙利鉑敏感的腫瘤的治療。

本發明所使用的藥學上可接受的載體葡萄糖，避免了因使用來自動物的乳糖而導致產品過濾性病菌污染的風險，同時價格較甘露醇低廉，來源廣泛。

本發明的奧沙利鉑凍干粉針劑外觀良好，疏松多孔，復溶性好，水分低，其生產全過程無菌操作，采用微孔濾膜過濾除菌，低溫干燥，惰性氣體填充，不易發生氧化；更重要的是其是固體形式存在，避免了奧沙利鉑在水溶液中降解，大大提高了穩定性，并且所使用的載體葡萄糖價格低廉。

具體實施方式

本發明通過以下實施例作進一步闡述，但是不是要用其以任何方式來對本發明進行限制。

實施例1：50mg/瓶規格，1000瓶凍干粉針劑配方：

奧沙利鉑????????50g

葡萄糖??????????150g

注射用水????????加至5000ml

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制成1000瓶

(1)將活性成分奧沙利鉑與葡萄糖溶于適量注射用水中，攪拌溶解，加入0.1％～0.5％的針用活性碳，過濾除碳，補注射用水至全量；

(2)在無菌條件下，用0.22um微孔濾膜過濾除菌；