[發(fā)明專利]光穩(wěn)定性提高的組合物

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200610163582.0
• 申請(qǐng)日: 2006-10-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101167695A
• 公開(kāi)（公告）日: 2008-04-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 落合康;梅村昌史
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 大日本住友制藥株式會(huì)社
• 主分類號(hào): A61K9/00
• 分類號(hào): A61K9/00;A61K9/20;A61K31/4422;A61K47/02;A61P9/12
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 孫秀武;吳娟

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及含有阿洛地平的光穩(wěn)定性提高的口服固體組合物及制劑。

背景技術(shù)

二氫吡啶類鈣拮抗藥阿洛地平由于具有充分且恒定的血管擴(kuò)張作用且難以引起心動(dòng)過(guò)速的性質(zhì)，在降壓療法中扮演著核心的角色。但是，阿洛地平是二氫吡啶類化合物中難以耐受光分解的化合物，但在照射量較多的情況下有時(shí)會(huì)產(chǎn)生分解，導(dǎo)致作為活性物質(zhì)的效果降低。因此，在含有阿洛地平的口服固體組合物中需要用于確保對(duì)光穩(wěn)定性的技術(shù)。

目前，關(guān)于對(duì)光不穩(wěn)定藥物的制劑化，用于將藥物穩(wěn)定化的各種方法是已知的。例如，在專利文獻(xiàn)1中公開(kāi)了在皮膜中分散了著色劑的軟膠囊中封入對(duì)光不穩(wěn)定的藥物硝苯地平的防止由于光引起的分解和變質(zhì)的硝苯地平的軟膠囊。此外，在專利文獻(xiàn)2中公開(kāi)了通過(guò)含有焦油類色素和氧化鐵紅等的硬膠囊使活性型維他命D3類穩(wěn)定化的膠囊制劑。這些技術(shù)均是在覆蓋對(duì)光不穩(wěn)定藥物的膠囊皮膜中含有著色劑的方法，難以適用于片劑、顆粒劑、微粒劑、散劑等。

另一方面，在專利文獻(xiàn)3中公開(kāi)了通過(guò)在二氫吡啶衍生物的片劑上涂覆混合了氧化鐵的薄膜而形成的對(duì)光穩(wěn)定的片劑。然而，在該技術(shù)中，為了實(shí)施涂布而增加了工序，其所需要的時(shí)間和勞動(dòng)力增大，成本升高。此外，在必須進(jìn)行分割的片劑中，容易由于涂覆導(dǎo)致分割線被掩埋等麻煩，在分割后，分割面會(huì)露出，因此無(wú)法期待光穩(wěn)定化效果。此外，在由于一些理由無(wú)法進(jìn)行涂覆的制劑中無(wú)法應(yīng)用該技術(shù)。例如，在口腔內(nèi)崩解型制劑中，在對(duì)制劑總體實(shí)施涂覆的情況下，口腔內(nèi)的快速崩解性、快速溶解性受損，無(wú)法實(shí)現(xiàn)其功能。此外，通過(guò)僅涂覆制劑中的原藥或含有原藥的顆粒，雖然作為制劑可以保持快速崩解性，但在該情況下，可以預(yù)見(jiàn)這些涂覆制劑的一部分在口腔內(nèi)無(wú)法崩解、溶解，因此很難服用。此外，在專利文獻(xiàn)4中，公開(kāi)了含有作為遮光劑的氧化鈦和作為著色劑的食用黃5號(hào)、三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵的對(duì)光穩(wěn)定的吡啶類化合物。然而，在該文獻(xiàn)中，實(shí)際公開(kāi)內(nèi)容的特征是在通過(guò)適當(dāng)?shù)馁x形劑將阿洛地平固體分散化的制劑上噴霧含有著色劑和遮光劑的涂覆液，因此，最終該文獻(xiàn)實(shí)質(zhì)上也公開(kāi)了具有涂覆層的制劑(參見(jiàn)專利文獻(xiàn)4第2頁(yè)第1欄第50行～第2欄第4行和第2頁(yè)第2欄第32行～第3頁(yè)第4欄第5行實(shí)施例)。

作為未實(shí)施涂覆的片劑、顆粒劑、微粒劑、散劑等的光穩(wěn)定化方法，在專利文獻(xiàn)5中公開(kāi)了在不穩(wěn)定的脂溶性藥物中混合選自黃色和紅色著色劑的1種以上的物質(zhì)的光穩(wěn)定性提高的組合物。此外，在專利文獻(xiàn)6中公開(kāi)了在含有對(duì)光不穩(wěn)定藥物的粉體中添加著色劑，進(jìn)行濕式造粒而形成的口服固體組合物。此外，在非專利文獻(xiàn)1中記載了在硝苯地平中添加黃色三氧化二鐵時(shí)，可以抑制由于光所引起的氧化體的生成量和主藥含量的降低。然而，在這些文獻(xiàn)中沒(méi)有關(guān)于阿洛地平的記載。

專利文獻(xiàn)1：特開(kāi)昭55-22645號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)2：特開(kāi)平4-46122號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)3：特開(kāi)2003-104888號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)4：特開(kāi)2003-104887號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)5：特開(kāi)2000-7583號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)6：特開(kāi)2000-191516號(hào)公報(bào)

非專利文獻(xiàn)1：International?Journal?of?Pharmaceutics，103(1994)69-76

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的課題在于提供簡(jiǎn)便地防止阿洛地平或其藥學(xué)上可接受的鹽由于光而產(chǎn)生變色和分解，光穩(wěn)定化的口服固體組合物。

由于阿洛地平作為二氫吡啶類化合物而光穩(wěn)定性較高，在作為常規(guī)醫(yī)藥品使用的范圍內(nèi)的含量降低基本不會(huì)引起任何問(wèn)題。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)與硝苯地平不同，在阿洛地平中，考慮到在無(wú)法檢測(cè)出由于光所導(dǎo)致的含量降低的范圍內(nèi)可以觀察到變色，防止該著色成為一個(gè)需要解決的問(wèn)題。由于在上述非專利文獻(xiàn)1中，對(duì)于變色完全沒(méi)有記載，當(dāng)然也沒(méi)有暗示這樣課題本身的記載。該文獻(xiàn)的課題在于改善如下問(wèn)題：如果對(duì)硝苯地平片劑照射400英尺一燭光的光14天，則生成達(dá)45％的分解物。另一方面，如后述的試驗(yàn)例所示，由于在阿洛地平片劑中生成的氧化體為1％左右，因此分解的程度完全不同。因此很明顯，在阿洛地平中的主要課題是防止著色，它與在硝苯地平中作為主要課題的含量降低問(wèn)題屬于完全不同的現(xiàn)象。